Endometriosis adalah suatu penyakit ginekologis yang sering terjadi pada sedikitnya 10% wanita usia reproduksi. Pada wanita dengan keluhan nyeri panggul, infertilitas atau massa adneksa 35-50% diantaranya adalah penderita endometriosis. Endometriosis dan unexplain infertility terjadi pada ± 25% pasangan infertil yang tidak ditemukan masalah dalam menstruasi, faktor tuba maupun faktor sperma. Dalam penelitian lain dikatakan bahwa 25-50% wanita infertile menderita endometriosis dan 30-50% wanita endometriosis adalah infertil. Mekanisme bagaimana endometriosis mempengaruhi fertilitas belum dapat dijelaskan secara lengkap sehingga manajemen pasien dengan problem infertilitas masih kontroversial. Dalam tulisan ini dibahas endometriosis kaitannya dengan infertilitas berikut penatalaksanaannya.
Endometriosis merupakan pertumbuhan jaringan endometrium baik kelenjar maupun stromanya di luar kavum uteri atau miometrium dan merupakan kelainan ginekologi yang berhubungan dengan infertilitas. Manifestasi lesi endometriosis sangat bervariasi mulai dari lesi minimal sampai timbulnya kista endometriotik pada ovarium yang merusak anatomi tuba dan ovarium dan menimbulkan perlengketan hebat dengan jaringan sekitarnya. Secara umum pertumbuhan dan pemeliharaan implant endometriotik tergantung pada steroid ovarial sehingga endometriosis lebih banyak terjadi pada wanita usia reproduktif dan jarang pada pre/post menarche maupun postmenopause1.
Diagnosis endometriosis ditegakkan berdasarkan anamnesis adanya keluhan nyeri panggul kronis, dismenore, dispareuni, infertilitas dan riwayat keluarga endometriosis. Dari pemeriksaan fisik bisa ditemukan adanya uterus retrofleksi, massa adneksa, nodul di cul-de-sac, dan penebalan ligamentum uterosacaral. Pemeriksaan USG bisa membantu adanya keterlibatan ovarium. Pemeriksaan laparoskopi merupakan pemeriksaan baku1 serta dikonfirmasi dengan pemeriksaan histopatologi. Diagnosis laparoskopi mempunyai senssitivitas 97%, spesifisitas 95% dan akurasi 96%. 36% hasil diagnostik laparoskopi digusugurkan dengan pemeriksaan histopatologi.(6,7,8 ATH). Implant endometriotik yang klasik adalah berwarna gelap, biru kehitaman, mempunyai gambaran khas yang disebut powder-burn like lesi. Lesi bahkan bisa hampir tak terlihat. Lesi yang tidak khas bervariasi dalam warna dari merah ke coklat, hitam, putih atau kuning, lesi dapat pula terlihat jernih atau seperti vesikel berwarna kemerahan. Penampakan lesi ini tergantung pada lokasi, suplai pembuluh darah lokal, jumlah perdarahan dan atau fibrosis yang terjadi5,6 .
Endometriosis bisa dilihat sebagai proses inflamasi pelvis dengan perubahan fungsi sel yang berkaitan dengan kekebalan dan jumlah makrofag aktif yang meningkat dalam cairan peritoneum yang mensekresi berbagai produk lokal seperti faktor pertumbuhan dan cytokin. Kondisi ini diikuti dengan peningkatan faktor serupa seperti CRP, SAA, TNF-α, MCP1, IL-6 dan CCRI dalam darah tepi. Ini menunjukkan bahwa endometriosis merupakan penyakit lokal dengan manifestasi sistemik3. Berdasarkan konsep ini sekarang banyak dilakukan penelitian untuk mencari serum biomarker endometriosis sebagai alat diagnostik. Essam et al(2007) telah membuktikan bahwa kadar IL-6, monocyt chemotactic protein-1 dan interveron gamma penderita endometriosis lebih tinggi secara bermakna dibandingkan dengan wanita yang tidak endometriosis. Diduga IL-6 bisa digunakan sebagai biomarker endometriosis (Essam, 2007).
Berdasarkan sistem klasifikasi dari American Society for Reproductive Medicine (revised American Fertility Society Classification of Endometriosis), endometriosis terbagi menjadi 4 stadium. Stadium I dan II ditunjukkan dengan lesi yang tersebar, superfisial berimplantasi pada uterus, tuba atau ovarium dan tidak ada jaringan parut atau perlengketan. Stadium sedang (III) dicirikan oleh adanya implan multipel atau endometrioma ≤ 2cm yang melibatkan satu atau kedua ovarium, terdapat perlengketan minimal di sekitar tuba atau ovarium. Stadium berat (IV) ditandai dengan adanya endometrioma besar pada ovarium, terdapat perlengketan pada tuba atau ovarium yang berat, obstruksi tuba, obliterasi cavum douglass, serta keterlibatan jaringan uterosakral, traktus urinarius maupun usus8.
Endometriosis dan Infertilitas.
Fekunditas wanita dengan endometriosis menurun dibandingkan dengan wanita yang tidak endometriosis. Fekunditas adalah probabilitas seorang wanita untuk melahirkan bayi hidup setiap bulannya (?). pada pasangan normal, fekunditas berkisar antara 0,15-0,20 per bulan dan angka ini menurun sesuai dengan bertambahnya usia. Pada wanita dengan endometriosis yang tidak diterapi angka fekunditas bulanan adalah 0,02 – 0,10.
Penelitian pada wanita yang ditemukan lesi endometriotik pada laparoskopi diagnostik yang secara acak diterapi secara bedah atau dilakukan menejemen ekspektatif menunjukkan rerata kehamilan kumulatif yang meningkat secara signifikan pada pasien yang menjalani terapi. Hal ini menunjukkan bahwa lesi yang ringan sekalipun dapat mempengaruhi proses reproduksi7.
Penelitian eksperimental pada primata, kelinci dan tikus yang dibuat endometriosis, juga menguatkan argumen bahwa endometriosis menyebabkan infertilitas, tidak tergantung dari lokalisasi dan ekstensifitas dari lesi endometriosis. 7
Hipotesis yang menerangkan bahwa endometriosis menyebabkan infertilitas atau penurunan fekunditas masih kontroversi dan banyak diperdebatkan meskipun sudah banyak penelitian yang berusaha menjawab pertanyaan tersebut. Beberapa mekanisme yang diduga berkaitan dengan infertilitas pada wanita endometriosis adalah sebagai berikut:
Distorsi struktur anatomi organ pelvis.
Terjadinya adesi pelvis berperan penting dalam infertilitas melalui mekanisme gangguan pelepasan ovum, blokade transpor sperma ke cavum peritonei dan menghambat tubal pickup oocyt, motilitas tuba dan patensi tuba13.
Peningkatan inflamasi peritoneum diikuti peningkatan sitokin pada cairan peritoneum terjadi pada endometriosis. Sitokin mempunyai peran yang besar dalam memicu pembentukan serta progesivitas penyakit. Sitokin dapat menstimulasi perlekatan sel endometrial ke mesotelial peritoneum secara invitro sebaik stimulasi oleh protein matrik ekstraseluler spesifik 6. Hiperaktivitas makrofag dalam cairan peritoneum diduga ikut berperan dalam patogenesis endometriosis dan infertilitas dengan mensekresi growth factor dan sitokin . Peningkatan jumlah makrofag pada endometriosis tingkat lanjut juga diikuti dengan peningkatan jumlah limfosit T pada cairan endometrium12. Sitokin merupakan mediator imunitas spesifik maupun non spesifik. Sitokin diproduksi oleh makrofag, limfosit, eosinofil, sel mast dan sel endotel berperan sebagai mediator komunikasi interseluler yang sangat poten dengan berbagai efek seperti memacu proliferasi, sitostatik, chemoattractant atau efek diferensiasi6,13.
Tumor necrosis factor (TNF-α) merupakan sitokin produk utama makrofag teraktifasi yang akan mengaktifkan lekosit inflamasi sehingga memicu produksi sitokin yang lain seperti interleukin-1 (IL-1), IL-6 dan TNF-α sendiri. TNF-α berperan penting dalam patogenesis endometriosis8. Fungsi TNF adalah untuk menginisiasi kaskade sitokin dan faktor lain yang berhubungan dengan respon inflamasi. Pada endometrium manusia, TNF-ά berperan pada fisiologi proliferasi endometrium. In vitro, sekresi TNF-ά dimodulasi oleh IL-1, progesteron dan PP14. TNF-ά juga terlihat meningkatkan produksi prostaglandin pada jaring endometrium yang dikultur dan memacu perlekatan antara sel stroma dan mesotelial pada kultur. Penemuan ini menegaskan kehadiran TNF-ά pada cairan peritoneum dapat memicu perlengketan jaringan endometrium ektopik dengan peritoneum.
Perubahan fungsi peritoneal.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa wanita dengan endometriosis mengalami peningkatan cairan peritoneum, peningkatan aktivitas makrofag, peningkatan konsentrasi prostaglandin, IL-1, TNF dan protease. Perubahan pada cairan peritoneum ini diduga menghambat interaksi cumulus dan fimbria serta memberikan efek negatif pada oocyt, sperma, embryo maupun fungsi tuba uterina. Dari penelitian yang dilakukan Tzeng et al (1994) diperoleh bukti bahwa ada korelasi antara efek embritoksik antara cairan peritoneal dan serum penderita endometriosis. Ini menunjukkan bahwa faktor-faktor yang bersifat embriotoksik masuk dan beredar dalam sirkulasi sistemik dan mempengaruhi embriogenesis awal pada organ reproduksi18 .
Perubahan fungsi imunobiology.
IgA, IgG dan limfosit pada endometrium wanita endometriosis meningkat. Hal ini diduga menurunkan reseptivitas endometrial dan mengganggu proses implantasi embryo. Autoantibodi terhadap antigen endometrium meningkat pada wanita endometriosis. Seperti pada penyakit autoimun lainnya, endometriosis berhubungan dengan aktivasi sel B poliklonal, abnormalitas imunologis pada fungsi sel T dan B, peningkatan apoptosis, kerusakan jaringan, keterlibatan multiorgan, kejadian familial, kemungkinan keterlibatan faktor genetik dan lingkungan serta hubungannya dengan penyakit autoimun lainnya. Endometriosis berhubungan dengan abortus berulang dan infertilitas yang kemungkinan karena adanya autoantibodi abnormal6.
Interleukin-1 (IL-1) berperan pada regulasi inflamasi dan respon imun, yaitu menyebabkan aktivasi limfosit T dan diferensiasi limfosit B. Konsentrasi IL-1 meningkat pada cairan peritoneum wanita dengan endometriosis. Peranan IL-1 dalam memacu angiogenesis pada lesi endometriotik diduga karena induksi pada faktor angiogenik (vascular endothelial growth factor and interleukin-6) pada jaringan endometriosis tetapi tidak pada endometrium normal. Sitokin IL-1 meningkatkan sICAM-1 pada sel endometriotik dimana sICAM-1 dapat mempengaruhi sistem imun yang menyebabkan jaringan endometriotik tidak dirusak di kavum peritoneum9,14,15. Interleukin-6 (IL-6) merupakan regulator inflamasi dan imunitas yang berperan sebagai jembatan antara sistem endokrin dan sistem imun. IL-6 memacu sekresi sitokin yang lain, mengaktivasi limfosit T, diferensiasi limfosit B, dan menghambat pertumbuhan beberapa jenis sel. IL-6 berperan menghambat proliferasi sel stroma endometrium, sehingga diduga estrogen menghambat sintesis IL-6 selama fase proliferasi pada uterus yang normal. IL-6 ditemukan rendah selama fase proliferasi dimana estrogen dalam kadar yang tinggi sebaliknya IL-6 ditemukan tinggi pada fase sekretori dimana kadar enstrogen rendah saat itu. Pada percobaan in vitro diduga terdapat disregulasi respon dari IL-6 pada makrofag peritoneal, sel stroma endometrium dan makrofag dalam darah pada pasien endometriosis10,11,14,16.
Abnormalitas endokrin dan ovarium.
Diduga terdapat perubahan hormonal dan fungsi ovarium pada wanita endometriosis yang meliputi the luteinized unruptured follicle syndrome, luteal phase dysfunction dan abnormal follicular growth. Namun dugaan ini tidak didukung dengan bukti yang valid. Banyak kemungkinan yang dapat dimunculkan, mulai dari pengaruh folikulogenesis, disfungsi ovulasi, hiperprolaktinemia, defek fase luteal, accelereratad ovum transport, spermphagocytosis, impaired fertilization sampai embriotoksisitas pada saat awal perkembangan embrio.7
Gangguan proses implantasi.
Beberapa peneltian sudah dilakukan untuk mempelajari kaitan endometriosis dengan implantasi. Berkurangnya ekspresi αvβ integrin suatu molekul adesi selama implantasi terjadi pada beberapa wanita endometriosis. Pada penelitian lainnnya, pada wanita infertil dengan endometriosis terdapat penurunan kadar enzim yang terlibat dalam endometrial ligand untuk L-section (suatu protein yang that coats trofoblas pada permukaan blastocyst). Pada penelitian lain dikatakan bahwa reseptivitas endometrial pada pasien endometriosis tidak ada gangguan, diduga menurunnya angka implantasi berhubungan dengan kualitas oocyt dan embrio serta menurunkan kualitas zona pellucida sehingga sehingga menghambat proses hatching1 .
Tidak ada komentar:
Posting Komentar