Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) pada kehamilan

Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) adalah sindroma abnormalitas koagulasi dan fibrinolisis, DIC disebut juga konsumtif koagulopati. Kehamilan menyebabkan kondisi status hiperkoagulasi. Terdapat peningkatan aktivitas semua faktor koagulasi kecuali faktor XI dan XIII. Fibrinogen meningkat sejak awal kehamilan sekitar 12 minggu, dan mencapai puncaknya dengan kadar 400-650 mg/dL pada kehamilan aterm. Sistem fibrinolitik tertekan pada kehamilan dan persalinan, akan tetapi kembali ke normal dalam satu jam setelah plasenta lahir.¹

            Banyak kasus DIC berhubungan dengan kehamilan. DIC disebabkan oleh eclampsia/preeclampsia, perdarahan post partum, sepsis, solusio plasenta, missed septic abortion, ruptur uterus, emboli air ketuban, Intra uterine fetal death (IUFD), penyakit trofoblas, dan Sickle Cell Crisis. Penyebab obstetri terbanyak pada DIC adalah solusio plasenta. ^1,2 Pada pasien dengan solusio plasenta berat yang disertai kematian janin, DIC terjadi pada 25% pasien. Pada pasien dengan IUFD dan missed abortion DIC terjadi pada 25% pasien, dan timbul 5-6 minggu sesudah kematian janin, dengan hasil perubahan laboratorium pada beberapa kasus sudah nyata berubah sejak awal. Pada Hellp syndrome DIC terjadi pada 92 dari 442 pasien (21%) ²

Mekanisme terjadinya pembekuan dan DIC

            Teori yang paling diterima mengenai koagulasi darah dipopulerkan oleh Ratnoff dan Bennett (1973) dan dikenal dengan  cascade theory. Pada dasarnya sistem koagulasi dibagi menjadi sistem intrinsik dan sistem ekstrinsik. Sistem intrinsik mengandung semua komponen intravaskular yang dibutuhkan untuk mengaktifkan trombin, yaitu faktor XII, XI, X, IX, V, dan II (protrombin). Faktor ekstrinsik meliputi tromboplastin jaringan yang akan mengawali aktifasi  faktor VII, X, V, dan protrombin. Kedua faktor intrinsik dan ekstrinsik bersamaan mengaktivasi faktor X, yang berikutnya bereaksi dengan faktor V yang teraktifasi dengan adanya Calcium dan fosfolipid, untuk mengubah protrombin menjadi trombin. ¹ Trombin adalah enzim proteolitik yang bertanggung jawab untuk memecah rantai fibrinogen menjadi fibrinopeptid, memulai pembentukan fibrin monomer.

 

 Aktifasi sistem koagulasi juga menstimulasi perubahan plasminogen menjadi plasmin sebagai mekanisme pertahanan terhadap trombosis intravaskular. Plasmin adalah enzim yang menghambat aktivitas enzim V dan VIII, dan dapat mengahancurkan fibrin membentuk Fibrin Degradation Product (FDP). ¹

Hemostasis darah yang normal merupakan keseimbangan dinamis antara koagulasi yang membentuk fibrin dan sistem fibrinolisis, yang berfungsi membuang fibrin ketika fungsi hemostasis sudah lengkap. Pada DIC terdapat koagulasi yang berlebihan dan melampaui batas oleh karena lepasnya tromboplastin kedalam sirkulasi maternal. Hal ini menyebabkan konsumsi faktor koagulasi berlebihan, menurunkan kadar faktor pembekuan, sehingga terjadi kecenderungan untuk berdarah. Sebagai respon terhadap koagulasi yang luas dan penumpukan fibrin pada mikrovaskular, proses fibrinolisis menjadi teraktivasi. Ini meliputi perubahan plasminogen menjadi plasmin, yang memecah fibrin menjadi Fibrin degradation products (FDP). FDP mempunyai sifat antikoagulan, menghambat fungsi trombosit dan kerja trombin, sehingga memperburuk kelainan koagulasi. ²

DIC pada kehamilan

            Pada kasus obstetri DIC selalu merupakan akibat adanya proses yang lain. Aktifasi sistem koagulasi terjadi dengan cara:

1. Pelepasan sistem tromboplastin kedalam sirkulasi maternal dari plasenta dan jaringan desidua. Mekanisme ini terjadi secara cepat pada kasus solusio plasenta, pada kasus IUFD dan missed abortion. 2

2. Kerusakan pada sel endotelial membuka kolagen utama kedalam plasma dan mengaktifkan faktor koagulasi.2 Eklamsia dan preeclampsia termasuk dalam kategori ini.3 

3. Kerusakan pada sel darah merah dan trombosit melepaskan pospolipid. Hal ini terjadi pada reaksi transfusi. 2

Kesalahan memperkirakan jumlah perdarahan pada persalinan dengan cairan pengganti yang tidak adekuat dengan kristaloid atau koloid menyebabkan terjadinya vasospasme, menyebabkan kerusakan endotel, dan memicu terjadinya DIC. Hipotensi menurunkan perfusi sehingga terjadi hipoksia lokal dan asidosis pada tingkat jaringan memicu terjadinya DIC. DIC bisa dihindari dengan mengganti cairan yang cukup, meskipun pada anemia yang berat. ⁴

Gambaran klinis DIC pada kehamilan seringkali gejala dan tanda komplikasi obstetri yang mendasari terjadinya DIC. Manifestasi perdarahan yang muncul bisa berupa hematom, purpura, epistaksis, bekas injeksi yang berdarah, atau yang lebih dramatis terjadinya perdarahan aktif dari luka operasi dan perdarahan post partum.² Perdarahan bisa berupa hematuria, perdarahan gastrointestinal, intracarnial dan internal bleeding.³  Gejala sisa adanya trombosis jarang ada pada DIC yang terjadi secara akut, gejala lebih banyak ditutupi oleh kecenderungan terjadinya perdarahan. Manifestasi adanya trombosis adalah disfungsi ginjal, hepar, dan paru.²

Gambar 2. Mekanisme klinis terjadinya DIC. ⁵

            Patogenesis terjadinya DIC meliputi peningkatan pembentukan trombin, penurunan mekanisme fisiologis antikoagulan, dan terhambatnya proses fibrinolisis. Antikoagulan fisiologis meliputi antitrombin III, protein C dan TFPI (tissue factor pathway inhibitor). Pada DIC kadar antitrombin III, yang merupakan inhibitor trombin utama menurun sebagai respon terhadap proses koagulasi yang sedang berlangsung, degradasi oleh elastase yang dikeluarkan oleh neutrofil aktif, dan gangguan sintesis antitrombin III. Penurunan fungsi sistem protein C disebabkan oleh penurunan aktifitas trombomodulin, penurunan kadar fraksi bebas protein S (kofaktor esensial protein C), disamping penurunan sintesis. Penurunan aktivitas fibrinolitik diperantrai oleh peningkatan inhibitor aktivator plasminogen tipe 1, penghambat utama sistem fibrinolitik, dan penelitian klinik menunjukkan meskipun terdapat aktivitas fibrinolitik, pada DIC aktivitasnya terlalu lemah dibandingkan aktivitas pembentukan fibrin.⁵

  

Diagnosis DIC

Kewaspadaan terhadap kondisi obstetri yang dapat menimbulkan DIC penting dilakukan, mengingat pentingnya kecepatan diagnosis DIC, dan kurangnya fasilitas laboratorium yang lengkap menyebabkan tidak dilakukannya tes kelainan  hematologi definitif. Tes Pembentukan jendalan darah merupakan tes yang mudah dikerjakan. Hasil yang abnormal menunjukkan adanya abnormalitas menyeluruh dari sistem koagulasi. Tes ini dikerjakan dengan mengambil 5 ml darah dalam tabung gelas (atau dalam spuit injeksi), balikkan tabung tiga atau empat kali dan amati terjadinya jendalan, dan retraksi serta koagulasi jendalan. Waktu penjendalan memanjang apabila lebih dari 10-12 menit. Jendalan harus dapat bertahan ketika tabung dibalik sesudah 30 menit, dan belum lisis dalam 1 jam. Jendalan harus terbentuk paling tidak separuh dari total jumlah sampel darah. ²

Pada DIC berat semua hasil laboratorium untuk menilai fungsi koagulasi dan fibrinolisis menjadi abnormal, sedangkan pada kasus yang lebih ringan hasilnya bervariasi. Uji laboratorium untuk diagnosis DIC terdiri atas uji tapis dan uji penentu. Uji tapis meliputi hitung trombosit, Protrombin time (PT), Partial Tromboplasitin Time, masa trombin, fibrinogen, sedangkan uji penentu adalah pemeriksaan fibrin monomer terlarut (soluble fibrin monomer), D-dimer, Fibrin degradation product dan anti trombin. Dalam pertemuan Scientific and standardization Comittee International Society on trombosis and Haemostasis ke 47, Juli 2001 di Paris disusun sistem skor untuk DIC. ⁶

Angka trombosit rendah, atau turun sangat rendah, hal ini disebabkan kadar faktor VII dari sel endotelial sering meningkat. Partial tromboplastin time bervariasi dan mungkin hanya memanjang pada proses akhir, ketika faktor pembekuan turun sangat rendah. Protrombin time menjadi memanjang, oleh karena hampir semua faktor koagulasi ekstrinsik turun (terutama II,V,VII,X).⁴ Trombin time biasanya memanjang. Kadar fibrinogen pada kondisi kehamilan normal meningkat 400-650 mg/dl pada DIC kadarnya turun pada kadar normal orang tidak hamil. Pada DIC berat kadar fibrinogen biasanya kurang dari 150 mg/dl. Kadar FDP 80λ/ml mendukung diagnosis DIC, kadar ini akan menetap tinggi selama 24-48 jam setelah DIC terkontrol. Sediaan apus darah akan menunjukkan bentuk abnormal, dan sel darah merah yang pecah (Schistocytes), yang terbentuk akibat melalui lubang fibrin pada kapiler yang tersumbat.²   

Manajemen DIC pada Kehamilan

            Pada kehamilan DIC berlangsung sangat cepat. Terapi harus diutamakan. Proses dan perkembangan DIC sangat dinamis sehingga hasil laboratorium mungkin tidak menggambarkan situasi yang sebenarnya. Namun ini tidak berarti tidak harus mengikuti hasil laboratorium dan pertolongan dari ahli hematologi bila memang tersedia. Bagaimanapun tanpa hasil hematologi yang lengkap, harus punya rencana manajemen yang dapat mengatasi masalah yang bisa menimbulkan komplikasi yang membahayakan.²

            Manajemen yang pertama adalah mengatasi penyebab timbulnya DIC. Umumnya hal ini dilakukan dengan melahirkan produk kehamilan, kemudian dilanjutkan dengan menjaga perfusi organ.² Pada pasien yang direncanakan dilakukan terminasi secara seksio sesarea pada kondisi trombositopeni berat terdapat beberapa saran,  Jika secara klinis terdapat tanda-tanda perdarahan nyata dilakukan incisi linea mediana, namun jika tidak dapat dilakukan incisi pfanensteal, penggunaan cauter boleh dilakukan lebih bebas , tutup uterus dengan 2 lapis, membiarkan plica vesicouterina tetap terbuka, peritoneum ditutup untuk mencegah perdarahan dari pembuluh darah yang kadang tidak terlihat dan memberikan tempat untuk pemasangan drain, pemakaian skin staples, tutup luka dengan balut tekan pada tempat incisi. Selain hal diatas Sibai menambahkan perlunya dipilih anestesi secara general anestesi, pemberian trombosit 10 unit sebelum operasi bila angka trombosit <50.000/μL,  penutupan luka secara sekunder atau pemasangan drain subkutan, transfusi diberikan sesuai kebutuhan dan monitoring intensif dilakukan selama 48 jam sesudah persalinan.^4,8

 Pada pasien dimana penyebab dan gejala DIC adalah perdarahan, perfusi organ merupakan hal yang sangat penting, infus cepat dengan Ringer laktat atau NaCl, dan mengganti perdarahan dengan whole blood. Fresh whole blood merupakan yang terbaik karena kandungkan faktor koagulasi dan trombosit. Oksigenasi dengan sungkup atau intubasi endotracheal diberikan untuk mencapai oksigenasi arterial yang memuaskan. Monitoring dengan pemasangan CVP untuk menjaga produksi urin 30-60 ml/jam dan hematokrit >30%.²

Penggantian faktor koagulasi sebaiknya dilakukan oleh ahli hematologi. Fresh frozen plasma (FFP) mengganti hampir semua faktor pembekuan dan mempunyai risiko paling rendah menularkan hepatitis. 1 unit diberikan setelah 4-6 unit whole blood, dilanjutkan 1 unit tiap 2 unit whole blood yang diperlukan. FFP diberikan dengan indikasi perdarahan masif, defisiensi faktor koagulasi tertentu, melawan pemberian warfarin sebelumnya, defisiensi antitrombin II, imunodefisiensi dan purpura trombositopeni.¹ FFP diberikan bila protrombin time lebih dari 1,5 kali nilai kontrol normal. Tujuan transfusi FFP sampai menjaga angka protrombin time dalam selisih 2-3 detik dari kontrol FFP mengandung semua faktor koagulan, tidak mengandung trombosit.³ Crioprecipitates mungkin diperlukan bila fibrinogen sangat rendah (fibrinogen <100 mg/dl). 10 unit criopresipitat biasanya diberikan sesudah pemberian 2-3 unit plasma.⁴ Criopresipitates mengandung fibrinogen, faktor VIII, XIII.³ Trombosit dapat ditransfusi pada kondisi trombositopenia berat, dimana satu unit dapat menaikkan angka trombosit 5000/μL – 10.000/μL. Transfusi trombosit diberikan apabila terdapat perdarahan aktif dengan angka trombosit < 50.000/μL, atau pada kondisi angka trombosit <50.000/μL pada pasien dengan rencana dilakukan tindakan operasi (seksio sesarea),  dan sebagai tindakan  profilaktik dengan angka trombosit 20.000/μL -30.000/μL. Trombosit biasanya diberikan 1-3 unit/10 kg/hari.^1,2

Vitamin K dan folat diberikan mengingat pasien dengan DIC seringkali kekurangan kedua vitamin ini. Sedang berkembang bukti pemberian antitrombin III konsentrat pada pasien DIC dapat memperbaiki kondisi dan mempercepat penyembuhan.²

Penggunaan heparin merupakan metode untuk menghentikan proses DIC. Heparin dipertimbangkan apabila terdapat disfungsi ginjal berat, gangrene jari-jari. Heparin diberikan pada dosis 5000-1000 unit per jam intravena, dengan dosis awal 5000 unit. Kontrol untuk terapi heparin sulit dilakukan, namun kecuali jika fibrinogen sangat rendah dan terapi adekuat diperoleh dengan melihat peningkatan Trombin time atau Partial tromboplastin time satu sampai satu setengah kali dari kontrol.³ Heparin merupakan suatu mukopolisakarida sulfat yang mampu mengikatkan diri dengan antitrombin III, sehingga sifat antikoagulan molekul Antitrombin III dilipatgandakan (dipercepat sampai 2000 kali).⁷ Heparin barangkali tidak selalu bermanfaat pada pasien dengan DIC, oleh karena kadar antitrombin III bervariasi pada tiap pasien, bahkan kadarnya bisa berkurang, terutama pada DIC yang terjadi secara akut. Penelitian lebih lanjut pemakain terapi pengganti antitrombin III secara randomisasi sedang berlangsung.⁹  

Pemberian Heparin terutama direkomendasikan pada kasus DIC kronik seperti IUFD, dan tidak direkomendasikan pada pasien dengan perdarahan yang masif.  Epsilon aminocaproic acid (EACA) menghambat perubahan plasminogen menjadi plasmin, dan digunakan untuk mencegah proses sekunder fibrinolisis. Namun pemakaiannya tidak direkomendasikan. Masih diragukan penggunaan kedua agen itu dibenarkan atau tidak untuk mengatasi DIC. Pemakaiannya hanya pada tingkatan teori, pemakaian praktis penggunaannya masih kurang.²     

Terapi logis kedepan yang bisa dipikirkan pada kasus DIC adalah penghambatan aktifitas faktor jaringan. Salah satu penghambatnya adalah nematode rekombinan antikoagulan protein C2, yang merupakan inhibitor spesifik yang kuat terhadap pembentukan komplek dari faktor jaringan dan faktor VII a dengan faktor Xa. Pemberian TFPI juga dapat menghambat aktivitas faktor jaringan sehingga dapat mencegah aktifasi sistem koagulasi. Pemberian protein C mungkin juga akan memberikan manfaat, seperti yang ditemukan pada binatang dengan kelainan ini.⁵

Ringkasan

DIC menimbulkan manifestasi klinik berupa trombosis dan perdarahan. Kewaspadaan terhadap kondisi obstetri yang dapat menimbulkan DIC penting dilakukan. Manajemen yang pertama adalah mengatasi penyebab timbulnya DIC. Umumnya hal ini dilakukan dengan melahirkan produk kehamilan, kemudian dilanjutkan dengan menjaga perfusi organ, dan penggantian faktor koagulasi. Pemberian Heparin terutama direkomendasikan pada kasus DIC kronik seperti IUFD, dan tidak direkomendasikan pada pasien dengan perdarahan yang masif

Daftar Pustaka

1. DeCherney,A., Pernoll,M.L. Current Obstetric & Gynecologic Diagnosis & Treatment (8thed), Apleton and Lange, 1994

2. The Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada, Alarm International, second edition, Ontario, 2001

3. Creasy, Resnik, Maternal fetal medicine principles and Practise, WB saunders, 1994.

4. Foley, M.R., Strong, T.H., Obstetric Intensive care, WB saunders, 1997

5. Levi, M., Cate, H.T.,  Disseminated intravascular coagulation. Nejm:1999;341:586-91

6. Tambunan,K.L., Sudoyo, A., Mustafa. Pudjiadji, A., Chen, K,. Tatalaksana Koagulasi Intravaskular Diseminata (DIC) pada sepsis, konsensus nasional, cetakan pertama, 2001.

7. Suparman, Ilmu Penyakit Dalam, Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Indonesia, cetakan III, Jakarta, 1993

8. Sibai, B.M., Witlin, A.G., Diagnosis and management of women with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count (Hellp) syndrome, Hospital Physician :1999.

9. Drews, R.E., Weinberger, S.E., Trombositopenic disorder in Critically ill patients, Am J Respir Crit Care Med:2000;162:347-351. 

Artikel Terkait: