Pada daerah endemis malaria, infeksi plasmodium falsifarum lebih umum pada wanita hamil daripada yang non hamil1. Biasanya asimptomatik dan dicirikan oleh terdapatnya parasit dalam plasenta.2 Angka dan densitas parasit periferal dan plasental adalah lebih tinggi pada primigravida3,4,5. Malaria merupakan penyebab penting morbiditas dan mortalitas pada bayi. Pada daerah endemis, penularan malaria adalah penyebab utama anemia materna (Hb<7 g/dL) pada primigravida6,7,8.
Malaria pada wanita hamil juga sangat berkaitan dengan berat badan lahir rendah, faktor risiko terpenting bagi kematian bayi9,10. Mekanisme bagaimana terjadinya berat badan lahir rendah akibat malaria masih belum jelas. Survey cross-section menunjukkan bahwa puncak prevalensi parasitemia perifer pada wanita hamil terjadi antara umur kehamilan 13-18 minggu, lalu menurun secara bertahap11. Hal ini bersamaan dengan gelombang kedua invasi trofoblas pada vaskuler materna antara 16-20 kehamilan. Karenanya, sulit untuk menentukan apakah infeksi malaria materna selama masa kritis ini yang mengakibatkan gangguan perkembangan plasenta.
Ultrasound doppler pada arteri uterina memberikan hasil tes yang baik sekali untuk melihat kehamilan berisiko pada preeclampsia atau berat badan lahir rendah12,13. Hubungan antara notch diastolik awal bilateral pada bentuk gelombang kecepatan aliran arteri uterina, yang menetap setelah umur kehamilan 24 minggu dan komplikasi-komplikasi kehamilan yang berurutan diduga akibat invasi trofoblas yang gagal pada arteriola spiralis wanita hamil dalam myometrium, yang menyebabkan sirkulasi uteroplasental abnormal yang menetap.
Kami menduga bahwa infeksi malaria plasental bercampur dengan invasi trofoblas normal dan transformasi vasculer maternal, yang menyebabkan perkembangan dan fungsi plasenta terganggu, dan bahwa ini direfleksikan pada aliran darah arteri uterina abnormal, yang dapat dideteksi oleh ultrasound doppler.
METODE
Peserta
Penelitian ini dilakukan di KEMRI center di RSUD Kilifi, 35 mil utara Mombasa di pantai Kenya. Penduduk di sekitarnya umumnya masyarakat desa dengan pekerjaan bertani dan menangkap ikan secara subsisten. Transmisi malaria di Kilifi adalah khas untuk sebagian besar sub sahara afrika. Terjadi penularan Plasmodium falsifarum yang terus menerus dengan 2 puncak musim, bersamaan dengan 2 musim hujan14.
Untuk mendeteksi peningkatan berlipat risiko bentuk gelombang kecepatan aliran arteri uterina abnormal terkait malaria plasental dengan konfidensi 95% dan kekuatan 80%, diperlukan sebanyak 778 wanita. Ini dengan asumsi bahwa 50% wanita mengalami malaria plasental dan bahwa 6% wanita yang tidak terinfeksi tercatat arteri uterine bilateral yang persisten. Oleh karena itu, kami bermaksud untuk merekrut minimal 950 wanita supaya memungkinkan loss 15-20% saja, agar bisa ditindaklanjuti.
Tabel 1. Karakteristik populasi penelitian
| Karakteristik | n | % |
| Mijikenda ethnic group | 773/854 | 90.5 |
| Age (years, median (interquartile range)) | 19 (17-20) | 21% age unknown |
| Married | 717/854 | 84 |
| Literacy Able to read a letter | 514/854 | 60.2 |
| Partner able to read | 709/755 | 94 |
| Medical Sickle trait (Hb AS) | 104/708 | 14.7 |
| HIV positive | 41/799 | 5.13 |
| Peripheral parasitemia (at 32-36 weeks) | 147/793 | 18.5 |
| Pre-eclampsia | 57/854 | 6.67 |
| Gestation at recruitment (weeks, mean (range)) | 23.1 (9-31) |
Komite etik nasional Kenya telah menjamin ethical clearance untuk penelitian ini. Primigrivida yang memberikan persetujuan tertulis dan terinformasikan, memiliki kehamilan tunggal hidup kurang dari 32 minggu dan mereka yang secara klinis tidak anemik berat, memenuhi syarat untuk penelitian ini. Wanita yang mendapatkan scan doppler arteri uterine ≥ 24 minggu kehamilan dimasukkan dalam analisa.
Prosedur
Para wanita direkrut pada kunjungan pertama mereka ke klinik dan menerima pelayanan antenatal yang disediakan RS dengan pelayanan klinis lanjut oleh tim penelitian. Sebagian besar peserta juga termasuk dalam sebuah RCT yang luas untuk pengobatan malaria8 dengan 84 wanita yang direkrut pada akhir penelitian ini. Riwayat menstruasi diperoleh dan scan ultrasound dilakukan untuk menegakkan umur kehamilan (rata-rata 23 minggu;range, 9-31). Scan ultrasound Doppler terhadap bentuk gelombang kecepatan aliran arteri uterin dilakukan setelah umur kehamilan 20 minggu, dan diulangi lagi pada trimester kedua atau awal trimester ketiga.
Gambar 1. Profil Peneliitian
Pada trimester ketiga, dilakukan pemeriksaan darah untuk menentukan konsentrasi hemoglobin (Hb) dan parasitemia malaria. Seluruh scan dilakukan sebelum tes darah ini dan operator dibutakan terhadap status malaria dan hematologi para wanita tersebut. Tekanan darah direkam oleh seorang diantara kami (ED) tiap kunjungan. Urinalisa dilaksanakan dengan menggunakan semiquantitative dip sticks (albustix,Ames, Slough, UK). Diagnosa preeklampsia dibuat jika proteinuria ≥1+ dan tekanan diastolik meningkat > 20 mmHg sejak kunjungan pertama, atau > 90 mmHg. Kami bermaksud untuk merunut semua wanita dalam komunitas ini (atau melalui klinik kesehatan anak) sekurang-kurangnya 1 bulan setelah hari perkiraan lahir mereka, supaya dapat memastikan tanggal persalinan, keluaran maternal dan perinatal.
Peserta penelitian yang melahirkan di RSD Kilifi, ditangani oleh staf RS, dengan dukungan dari tim penelitian. Pada wanita, sebuah film malaria disiapkan dari darah invili plasental dan biopsi dengan ketebalan penuh diambil dari plasenta ke posfat buffered 4% formaldehid untuk penilaian histologi berikutnya. Berat badan lahir juga didapatkan pada persalinan-persalinan ini, bayi-bayi ditimbang dengan timbangan digital dengan skala ± 5 gram, segera setelah persalinan.
Seluruh scan dikerjakan oleh satu operator (ED), menggunakan mesin portabel dengan transducer 3,5 MHz curvilinier (Aloka SSD500, Tokyo, Japan). Penilaian fetal dibuat dengan teknik standar. Penilaian umur kehamilan dengan ultrasound dilakukan ketika tanggal haid terakhir tidak diketahui (n=310, 31%) atau ketika penilaian dari ukuran fetus jatuh lebih daripada 2 SD di atas atau dibawah perkiraan umur kehamilan rata-rata dari riwayat menstruasi (n=220, 22%). Umur kehamilan rata-rata dihitung dari diagram Chitty et al15,16.
Ultrasound doppler gelombang kontinyu terhadap arteri uterine dilakukan dengan 4-Mhz Probe (Vasoplo 4,Oxford Instruments, Oxford, Uk ltd) seperti dijelaskan oleh Bewley.17 tiga bentuk gelombang konsekutif (berurutan) dengan kecepatan diastolik paling tinggi digunakan untuk menghitung Indeks Resistensi (RI). Ada atau tidaknya notch diastolik di awal pada bentuk gelombang arteri uterine juga direkam. Kedua bentuk gelombang arteri uterina dapat diukur kecuali dimana plasental secara lengkap berlokasi pada satu sisi dari uterus, ketika bentuk gelombang ipsilateral terukur (dalam 22%). Seluruh bentuk gelombang kecepatan aliran Doppler juga dicetak, atau direkam pada video. Bentuk gelombang kecepatan aliran Dopler arteri uterine abnormal ≥ 24 minggu ditentukan sebagai notches diastolik awal bilateral/ipsilateral, atau nilai RI arteri uterine ipsilateral ≥ 0,5812,18. bentuk gelombang kecepatan aliran doppler resistensi tinggi sebelum 24 minggu umur kehamilan tidak dianggap abnormal, karena invasi trofoblas dan transformasi vaskuler maternal dapat berlangsung antara 20 dan 24 minggu umur kehamilan pada beberapa kehamilan normal.
Sebuah ‘proporsi penelitian kesepakatan’ dilaksanakan untuk memvalidasi interpretasi bentuk gelombang kecepatan aliran doppler arteri uterine berkenaan dengan ada/ tidaknya notch diastolik awal. 2 orang (JK dan ED) secara independen mengkaji kembali bentuk gelombang kecepatan aliran doppler yang terekam dari 284 kasus yang diseleksi secara acak (33% dari sampel).
Darah vena dipergunakan untuk menentukan Hb dengan Coulter counter, Hb electrophoresis dan terhubungkan, kecuali testing HIV tanpa nama, dengan menggunakan GACPAT19. Film darah yang tebal dan tipis disiapkan untuk mendeteksi parasit malaria, dengan menggunakan Giemsa staining. 10% film dibaca ulang untuk memastikan kontrol kualitas. Semua biopsi plasental dinilai terhadap kejadian infeksi
malaria oleh 2 investigator (ED dan JB) di UK, dibutakan terhadap berbagai informasi klinis20,21. Pada kasus-kasus dimana klasifikasi berlainan (37/332, 11,1%) slide dibaca ulang dan konsensus tercapai.
Data dimasukkan secara ganda, divalidasi dan dibersihkan dengan menggunakan D Base IV. Analisa statistik dilaksanakan menggunakan STATA (release 4.0 1995, stata corp, TX, USA). Perbedaan proporsi wanita bentuk gelombang kecepatan aliran Doppler arteri uterine abnormal dibandingkan untuk malaria dan variabel lainnya, dengan menggunakan uji Chi Square. untuk masing-masing variabel baur (confounding) potensial (preeklampsia, anemia materna, status sosial ekonomi dan pendidikan), rasio risiko dihitung dengan menggunakan teknik Mantel-Heinzel.
Hasil
Profil penelitian digambarkan pada gambar 1. 995 wanita yang memenuhi syarat direkrut ke dalam penelitian antara januari 1996 dan april 1997. 854 wanita menjalani scan Doppler arteri uterine setelah umur kehamilan 24 minggu, dan data demografik mereka ditunjukkan pada tabel 1. prevalensi bentuk gelombang kecepatan aliran Doppler arteri uterine dengan indeks resistensi tinggi setelah 24 minggu adalah sebesar 6,6% dan notcing arteri uterine bilateral setelah umur kehamilan 24 minggu terdapat pada 12,8% wanita.
Aliran darah uteroplasental dan parasitemia periferal
Parasitemia malaria pada tes darah di trimester ketiga berhubungan sangat erat dengan bentuk gelombang kecepatan aliran doppler arteri uterine yang berbarengan (konkuren) seperti pada tabel 2. 17 dari 93 (18,3%) wanita dengan parasitemia periferal memiliki bentuk gelombang kecepatan aliran doppler abnormal, dibanding 36/416 (8,7%) wanita yang aparasitemik (0,006). Anemia materna, sickle cell trait, indeks body mass materna dan infeksi HIV tidak menunjukkan adanya keterkaitan dengan bentuk gelombang kecepatan aliran doppler abnormal.
Tabel 2. Malaria dan kecepatan aliran Doppler arteri uterina abnormal
| | Abnormal uterine Doppler (n (%)) | Risk ratio (95% CI) |
p |
| Peripheral film Malaria positive | 17/93 (18.3) | 2.11 (1.24-3.59) | 0.006 |
| Malaria negative | 36/416 (8.65) | ||
| Excluding Pre-eclampsia | |||
| Malaria positive | 16/87 (18.4) | 2.38 (1.35-4.18) | 0.0025 |
| Malaria negative | 29/375 (7.7) |
RR: Relative risk; CI: confidence interval.
Notch arteri uterine bilateral juga memiliki hubungan dengan parasitemia perifer. 17 dari 93 (18,3%) wanita dengan malaria memiliki notch arteri uterine bilateral, dibandingkan dengan 34/416 (8,2%) wanita yang tidak terinfeksi (Risiko relatif (RR) 2,24, 95% confidence interval (CI) 1,31-3,83, P=0,003).
Preeklampsia juga berhubungan dengan bentuk gelombang kecepatan aliran doppler arteri uterine abnormal yang terjadi kapan saja setelah umur kehamilan 24 minggu dibanndingkan dengan 103/797 (12,9%) dari wanita tanpa preeklampsia (RR 2,19, 95% CI 1,16-4,15, p=0,01). Tidak ditemukan adanya hubungan pada penelitian ini antara preeklampsia dan parasitemia malaria (p=0,25) dan pengawasan terhadap preeklampsia tidak mempengaruhi hubungan antara bentuk gelombang kecepatan aliran Doppler abnormal dan malaria pada saat tes darah trimester ketiga.
Dari 348 wanita dengan bentuk gelombang kecepatan aliran doppler arteri uterina pada usia kehamilan 24 minggu yang menjalani scan serial, 34 (10%) mendapatkan pembentukan bentuk gelombang kecepatan aliran abnormal. Ini mungkin terjadi pada mereka yang mengalami malaria pada saat tes darah penelitian, ketimbang mereka yang bebas infeksi, walaupun ini adalah subgroup kecil, dan bukan temuan yang signifikan. Dari wanita dengan malaria pada 34 minggu, 7 dari 57 (12,3%) memilki bentuk gelombang kecepatan aliran doppler abnormal, yang sebelumnya memiliki bentuk gelombang normal, dibandingkan 27/284 (9,5%) yang tanpa malaria (RR 1,26, 95% CI 0,57-2,77).
Tabel 3. Outcome kehamilan (berat badan lahir rendah atau kematian fetal) dalam hubungannya dengan notched bilateral dan Doppler arteri uterine normal
| | Notched Doppler > 24 weeks (n (%)) | Doppler always normal (n (%)) |
RR (95% CI) | Adjusted RR* (95% CI) |
| Berat badan lahir < 2.5 kg all births | 22/47 (46.8%) | 66/293 (22.53%) | 2.52 (1.50-4.23) P = 0.0004 | 2.41 (1.36-4.27) |
| < 2.5 kg live births | 17/40 (42.5%) | 61/284 (21.5%) | 2.33 (1.31-4.13) P = 0.0036 | 2.20 (1.16-4.17) |
| Perinatal death | 13/114 (11.4%) | 35/727 (4.8%) | 2.37 (1.29-4.34) P = 0.0048 | 1.95 (1.04-3.68) |
* RR dihitung dengan menggunakan Mantel-Henzel untuk mengontrol preeklampsia.
CI: Confidence Interval
Aliran darah uteroplasental dan pengobatan antimalaria
Para wanita dalam kelompok pengobatan antimalaria kurang mungkin untuk memiliki bentuk gelombang kecepatan aliran arteri uterine abnormal dari pada dalam kelompok placebo atau bukan dalam RCT. 44 dari 386 (11,4%) wanita dalam kelompok pengobatan memiliki bentuk gelombang kecepatan aliran doppler abnormal pada umur kehamilan ≥ 24 minggu dibandingkan dengan 73/468 (15,6%) dari wanita-wanita lain (RR 0,73, 95% CI 0,51-1,03, p=0,075). Para wanita dalam kelompok pengobatan antimalaria kurang mungkin untuk memiliki notch arteri uterine bilateral pada saat scan trimester-ketiga, dengan 15/213 (7%) yang memiliki notch bilateral dibandingkan dengan 37/298 (12,4%) wanita lain (RR 0,57, 95% CI 0,32-1,0, p=0,048).
Aliran darah uteroplasental dan malaria plasental
Histologi plasenta dimungkinkan untuk 332 dari 340 wanita yang melahirkan di RS. Ada kecenderungan menuju bentuk gelombang kecepatan aliran doppler arteri uterine notch terjadi seteleh 24 minggu umur kehamilan pada wanita dengan malaria plasenta pada masa lalu. Walau jumlahnya kecil dan hubungannya kurang signifikan. 145 (16,6%)
wanita dengan malaria plasenta masa lalu memiliki bentuk gelombang kecepatan aliran abnormal dibandingkan dengan 11,2% dari 187 wanita yang tanpa infeksi masa lalu (RR 1,47, 95% CI 0,86-2,54, p=0,16).
Aliran darah uteroplasental dan outcome kehamilan
Outcome obstetrik yang buruk, dalam hal berat badan lahir rendah dan kematian perinatal, umum terjadi pada wanita-wanita dengan bentuk gelombang kecepatan aliran arteri uterine abnormal setelah 24 minggu kehamilan (tabel 3). Hubungan ini tidak berkorelasi untuk Preeklampsia atau anemia materna, dimana hanya faktor risiko medis lain yang diperkirakan sebagai penyebab keluaran yang buruk dari penelitian ini. Bentuk gelombang kecepatan aliran doppler arteri uterina abnormal juga merupakan faktor prediksi dari persalinan preterm (<37 minggu), meskipun di garis batas (RR 1,53, 95% CI 0,99-2,36, p=0,16). Persalinan preterm juga berhubungan dengan evidens histologi dari malaria sebelumnya, ini tetap bermakna sesudah eksklusi stillbirths (RR 2,36, 95% CI 1,21-4,56, p=0,01).
Variasi interobserver (antar peneliti)
Kesepakatan absolut antara 2 peneliti mengenai ada tidaknya notch diastolik bentuk gelombang doppler arteri uterina adalah 0,93 yang menunjukkan kesepakatan yang istimewa22.
DISKUSI
Disini kami laporkan penggunaan ultrasound doppler untuk menyelidiki patofisiologi dari malaria dalam kehamilan pada populasi tidak terseleksi dari wanita yang tanpa gejala. Temuan yang bermakna kami tentang hubungan yang bermakna antara notch bilateral dan parasitemia perifer konkuren menunjukkan bahwa malaria plasental menyebabkan gangguan hemodinamika yang bermakna dalam sirkulasi uteroplasental.
Penggunaan gelombang kontinyu lebih disukai daripada warna, doppler dan insensitivitas dokumentasi yang baik dari parasitemia perifer dalam mendeteksi malaria plasental, keduanya cenderung akan meragukan kekuatan hubungan antara malaria dan bentuk gelombang kecepatan aliran doppler abnormal. Kami yakin peningkatan 2 kali lipat kejadian bentuk gelombang kecepatan aliran doppler abnormal yang ditunjukkan disini merupakan estimasi minimal dari efek malaria maternal pada aliran darah
|
uteroplasental. Kurangnya hubungan yang bermakna yang diteliti antara bentuk gelombang kecepatan aliran doppler abnormal dan malaria plasenta kemungkinan disebabkan oleh pengobatan yang efektif yang diberikan kepada banyak wanita sesudah ukuran 34 minggu, menyebabkan bersihnya parasit sebelum persalinan. Proporsi partisipan penelitian yang relatif rendah, yang kami dapatkan data persalinan mereka merupakan refleksi dari fakta bahwa kebanyakan wanita dalam populasi ini melahirkan di rumah dengan bantuan orang atau anggota keluarga yang tidak trampil.
Hubungan antara bentuk gelombang kecepatan aliran doppler arteri uterina abnormal dan ukuran-ukuran keluaran obstetrik yang buruk (preeklampsia, berat badan lahir rendah dan kematian perinatal) didukung oleh penelitian lain12,18,23,24. Abnormalitas bentuk gelombang kecepatan aliran doppler arteri uterina, menetap setelah 24 minggu umur kehamilan, merupakan prediktif komplikasi kehamilan, meliputi preeklampsia dan berat badan lahir rendah12,25. Bentuk gelombang kecepatan aliran doppler yang sangat abnormal sangat berhubungan dengan keluaran yang buruk (gambar 2)24. Terdapat sejumlah mekanisme yang mungkin menjelaskan penelitian kami. Infeksi malaria plasental dapat berbaur dengan invasi trofoblas normal dan transformasi dari vasculatur maternal. Ini dapat mengakibatkan gangguan arteri uterine dan arteri spiral secara persisten, analog dengan keadaan kehamilan yang dipengaruhi oleh preeklampsia atau berat badan lahir rendah26. Kemungkinan lain, malaria plasental dapat menyebabkan abnormalitas bentuk gelombang kecepatan aliran doppler ketika pembangunan plasenta berjalan normal. Ini didukung oleh penelitian bahwa beberapa wanita dengan bentuk gelombang kecepatan aliran doppler awal normal, menjadi abnormal dalam hubungan dengan infeksi malaria sebelumnya. Pada area non-malaria, hanya 1% wanita dengan bentuk gelombang normal pada umur kehamilan 18 minggu telah dilaporkan untuk membentuk bentuk gelombang notch sesudah itu27. Dimana 10% wanita dengan bentuk gelombang normal setelah umur kehamilan 24 minggu menjadi pembentukan notch kemudian pada trimester ketiga penelitian kami.
Pro-inflammatory cytokines, yang mencakup faktor-α necrosis tumor, interferon-γ dan interleukin-2 dihasilkan dalan suatu plasenta selama aktifnya infeksi malaria.28 Pelepasan lokal mereka selama infeksi plasenta aktif dapat menyebabkan gangguan hemodinamika melalui vasokonstriksi atau melalui kerusakan vaskuler yang terjadi setelah perkembangan plasenta normal, dan berperan terhadap keterlambatan perkembangan bentuk gelombang kecepatan aliran doppler abnormal. Sebagai tambahan, parasit plasental dapat menyebabkan hipoksia plasenta berat sebagai pemicu suatu proses yang mirip preeklampsia dengan disfungsi endothelial umum. Ini mungkin bahwa –tidak seperti preeklampsia- proses ini mungkin reversibel sesudah penyembuhan malaria.
Laporan sebelumnya dari daerah musim malaria yang tinggi menunjukkan bahwa insiden preeklampsia lebih tinggi pada musim malaria.29,30 Meskipun kami tidak menemukan adanya hubungan antara parasitemik perifer dan preeklampsia, desain penelitian kami tidak memungkinkan kami untuk menandai ini. Semua hubungan antara malaria dan preeklampsia masih tetap merupakan pertanyaan penting. Dimana penelitian lebih lanjut tentang malaria pada kehamilan direncanakan, penggunaan ultrasound doppler dengan tindak lanjut yang lebih komplit pada wanita-wanita periode antenatal dapat menolong menjelaskan lebih lanjut patofisiologi berat badan lahir rendah dan hubungan antara malaria dan preeklampsia.
Meskipun bukan merupakan tujuan utama penelitian, hubungan bermakna yang diteliti antara malaria plasental dan persalinan preterm memiliki implikasi kesehatan masyarakat yang besar. Sebagian besar laporan tentang berat badan lahir rendah pada area endemik malaria berhubungan dengan IUGR. Bagaimanapun ada ketidaktentuan, yang secara luas berkenaan kurangnya penilaian umur kehamilan yang akurat.4,9,31 Jika sebuah fraksi bermakna dari bayi berat badan lahir yang diteliti berkenaan dengan prematuritas, ini dipertimbangkan dapat membawa kematian neonatal.
Penelitian ini-menunjukkan untuk pertama kali- suatu efek infeksi malaria maternal pada aliran darah arteri uterina, menjelaskan beberapa pengaruh lahirnya bayi dengan berat badan lahir rendah pada daerah endemik malaria. Temuan kami mendukung implementasi urgen bagi strategi antimalaria pada periode antenatal yang telah diketahui efektif tetapi masih belum tersebar luas pada banyak daerah endemik malaria pada sub Sahara Afrika8,32.
Tidak ada komentar:
Posting Komentar