Siklus Hidup ovarium

FOLIKEL DAN YANG MELIPUTINYA

1. OOSIT

Oosit yang tumbuh menunjukkan jumlah gen untuk keberhasilan fertilisasi dan perkembangan preimplantasi. Terdapat zona pellusida yang melindungi perkembangan sel benih didalam folikel. Juga sebagai lapisan inisial untuk kontak dengan sperma, diikuti dengan fertilisasi dan sebagai barrier terhadap polisperma. Tiga gen: ZPA, ZPB, ZPC (sulfat glikoprotein). ZPA aktivitas reseptor sperma. Pertahanan folikel tergantung dari keberadaan beberapa sel benih dan kemampuan oosit meninggalkan antrum dan diikuti masa luteinisasi dari sel granulosa.

2. SEL GRANULOSA

Berasal dari permukaan ovarium epitel mesotelium. Tidak mempunyai sistem perdarahan langsung namun berhubungan dengan oosit. Aktivitas steroidogenik preovulasi sel granulosa ditandai dengan memproduksi hormon steroid, estradiol. Sintesisnya membutuhkan kolaborasi sel teka sebagai prekursor reaksi aromatisasi. Proses ini dikendalikan oleh LH (di teka) dan FSH ( kompartemen granulosa).

          Sel granulosa menunjukkan fenotip yang berbeda-beda tergantung lokasinya. Sel granulosa mural (dalam folikel antral mempunyai aktivitas steroid terbanyak dengan kadar 3ß-hidroksisteroid dehidrogenase dan aromatase yang paling tinggi, juga mempunyai reseptor LH tertinggi. Sel granulosa antral, aktivitas steroidnya rendah. Sel granulosa tengah aktivitas miosisnya tertinggi.

          Sel kumulus yang dilepaskan bersama oosit saat ovulasi tidak mempunyai aktivitas aromatase dan kadar reseptor LH yang rendah. Sel ini menghasilkan hialuronan, proteoglikan dan proteoglikan binding globulin yang distimulasi oleh prostaglandin sebagai respon stimulus ovarium. Hal ini mengarah ke ekspansi preovulasi komplek kumulus-oosit.

3. SEL TEKA

          Sel interstitial dari teka sebagai sel yang utama memproduksi androgen. Dan perkembangan lapisan ini dipengaruhi juga oleh sel granulosa.

4. STROMA OVARIUM

          Mengadung sel fibroblastik dan tidak ada aktivitas steroidogenik yang nyata. Sel ini mempunyai reseptor androgen dan berproliferasi dibawah pengaruhnya, seperti halnya pada peningkatan densitas stroma pada keadaan hiperandrogen (PCOS dan tumor ovarium yang memproduksi androgen).

5. EPITEL PERMUKAAN OVARIUM

          Terdiri dari epitel kuboid dari derivat sel mesodermal /mesotelium ovarium. Berfungsi sebagai transport material dari dan ke kavum peritoneum dan perbaikan setelah ovulasi. Selama proses ovulasi sel epitel berdiri diatas folikel yang akan mengadakan apoptosis dan diikuti proses perbaikkannya. Invaginasi permukaan epitel ke dalam ovarium menghasilkan bentuk kista inklusi. Keadaan ini dapat mengarah ke metaplasia dan neoplasia

6. PERSARAFAN OVARIUM

Dari ekstrinsik (simpatik dan serat sensoris dan sebagian kecil komponen parasimpatis, memasuki ovarium melalui hilus pleksus perivaskular, sebagai regulasi aliran darah ) dan intrinsik (afinitas reseptor neurotropin rendah.

SIKLUS HIDUP OVARIUM

INISIASI PERTUMBUHAN FOLIKULAR

          Ditandai dengan perubahan morfologi, termasuk perubahan bentuk sel granulosa dari rata menjadi kuboid, proliferasi sel granulosa (perubahan Ø oosit hingga masuk tahap 2 dengan Ø 80μm), pembesaran osit dan pembentukkan zona pellusida. Awal teka interna terjadi diakhir tahap folikel primer. Teka eksterna terbentuk dan mengekspansi serta menekan stroma disekelilingnya. Migrasi sel-preteka ke lapisan luar folikel tidak diketahui mekanismenya.

Folikel sekunder telah terbentuk, sel granulosa membentuk FSH, estrogen dan reseptor androgen. Pembentukkan lapisan teka berhubungan dengan perkembangan suplai darah dari arteriol pada membrana basalis. Sel interstitial teka memiliki reseptor LH dan kapasitas untuk mensintesis hormon steroid. Sebagai folikel preantral  memiliki kemampuan pengambilan FSH secara dependen.

PERKEMBANGAN OOSIT

          Sentriol pada oogonia hilang selama fase pertumbuhan oosit. Selama fase pertumbuhan, oosit menjadi kompeten untuk maturasi meiosis, dan memberikan kontribusi peningkatan kadar siklus sel protein. Keberhasilan meiosis tergantung keberhasilan folikulogenesis  dan pertumbuhan oosit. Pada saat perkembangan kompeten meiosis, oosit dalam fase perkembangan mulai mempunyai kemampuan untuk menyokong perkembangan embrio preimplantasi hingga aterm/developmental competence. Dimana terdapat kemampuan sitoplasma oosit me-remodel DNA sperma dan memperkaya kemampuan osilasi kalsium.

FAKTOR INISIASI PERTUMBUHAN FOLIKULAR

          Faktor intraovarian memegang peranan penting dalam regulasi fase awal pertumbuhan folikular. Diantaranya protein sel somatik, termasuk aktivin A, yang menghambat pertumbuhan folikular, dan FGF (Fibroblast Growth Factor) dan kit ligand. Kid ligand sebagai stimulator diproduksi oleh sel granulosa dan bertindak sebagai kit, dengan reseptor pada oosit dan sel teka, diperlukan untuk inisiasi pertumbuhan folikular dan pertumbuhan oosit. Oosit terus tumbuh menjadi oosit besar dan berdegenerasi dan dikelilingi oleh single layer sel granulosa.

BENTUK FOLIKEL ANTRAL

          Antrum dan cairannya memfasilitasi proses pelepasan kompleks kumulus oosit pada saat ovulasi dan pertukaran nutrisi dan pembuangan produk limbah ke kompartemen avaskular. Antrum juga memberikan lingkungan untuk pertumbuhan sempurna dan maturasi dari kumulus-oosit. Perkembangan antrum memmerlukan penyerapan air yang banyak melalui proses transeluler. Hidrolisis glikoaminoglikan di antrum dapat meningkatkan osmolaritas cairan folikel dan membantu penyerapan air. Lima sampai enam hari sebelum ovulasi, folikel secara cepat berekspansi (akibat dari proliferasi cepat sel granulosa dan akumulasi cairan antrum dan pindah ke permukaan ovarium). Untuk mengakselerasi ekspansi ini dapat menyebabkan nyeri pelvik pada pertengahan siklus (mittelschmerz). Kesempurnaan pertumbuhan fase folikular ini menjadi folikel de graaf, dan bersiap untuk ovulasi.

PENGERAHAN, PEMILIHAN DAN DOMINASI FOLIKEL

          Pengerahan diartikan sebagai proses folikel dari tempat penyimpanannya dan mulai inisiasi pertumbuhan. Beberapa penulis menyukai istilah ini dibagi menjadi dua, pengerahan inisisal dan pengerahan siklik. Pengerahan siklik tidak menjamin terjadinya ovulasi, karena pertumbuhan folikel dapat menjadi atresia.

          Pemilihan diartikan sebagai proses maturasi folikel dan terjadi pengurangan jumlah untuk kuota ovulatori spesifik.

          Dominasi ditandai dengan status folikel yang siap ovulasi pada hari ke 5-7 setelah penghancuran korpus luteum dari siklus sebelumnya. Destruksi ukuran folikel terbesar pada hari ke-8 sampai 12 pada perlambatan lonjakkan preovulatori gonadotropin pituitari selanjutnya.

          Siklus menstruasi 28 hari, karena jangka hidup intrinsik folikel dominan (fase folikular) dan korpus luteum (fase  luteal), bukan karena otak atau pituitari.

Karakteristik Endokrin Terhadap Folikel Untuk Dominasi.

Folikel dengan Ø < 8 mm berhubungan dengan rasio estrogen-androgen intrafolikular yang rendah, tapi dari fase mid folikular kedepan, rasio ini terbalik. Folikel yang terpilih dapat memproduksi estradiol dan masuk ke sirkulasi, dgn fungsi ovarium asimetris diawal hari ke-5 sp 7 siklus. Pada fase folikular akhir konsentrasi estradiol intrafolikel berhubungan langsung dengan ukuran folikel dan mencapai kadar puncaknya sampai 1 μg/mL. Seiring dengan lonjakkan LH konsentrasi estradiol intrafolikular menurun dan ada hubungan penurunan konsentrasi androstenedion. Kadar Progesteron dan 17α hidroksiprogesteron meningkat, menandakan awal luteinisasi sel granulosa.

          Folikel preovulasi ditandai dengan konsentrasi cairan folikel yang tinggi akan estrogen dan progesteron serta rendah androgen. Gambaran folikel yang lebih kecil pada fase akhir folikel ditandai dengan konsentrasi andogen yang tinggi dan estrogen-progeseteron yang rendah. Didalam serum, konsentrasi FSH pada cairan antrum lebih tinggi daripada folikel yang lebih besar dan kadar estradiol lebih tinggi di carian antrum. Kerja reseptor LH pada sel granulosa, memungkinkan LH untuk menggantikan FSH untuk mengawali stadium akhir maturasi pada folikel preovulasi.

OVULASI

          Pada pertengah siklus, peningkatan estrogen yang berasal dari folikel dominan menginisiasi lonjakkan LH ke lonjakkan FSH. Trigger ini awal dari meiosis, ovulasi dan luteinisasi. Lonjakkan LH preovulasi menyebabkan ruptur folikel pada 36 jam kemudian. Sebelum ruptur terjadi perubahan sel granulosa dan oosit, termasuk supresi transkripsi gen yang mengatur proliferasi sel granulosa, hilangnya gap junction, yang memisahkan sinsitium elektrofisiologis sel granulosa dan oosit, dan induksi pemilihan gen untuk ovulasi seperti encoding cyclooxygenase-2 (COX-2).

          Ekspansi kumulus untuk ovulasi sebagai konsekuensi peningkatan sintesis asam hialuronad yang berasal dari induksi LH asam hialuronad sintase-2 pada sel kumulus dan sel granulosa. Penggandaan rantai berat inter-α-tripsin menghambat aminoglikan ini, dan prostaglandin E2 yang menginduksi hyaluronic acid-binding protein TSG-6.

          Stigma pada permukaan dari folikel yang menonjol sebagai persiapan untuk ruptur. Sebagian pendapat mengatakan ovulasi seimbang frekuensi kanan dan kiri, adapula yang mengatakan bahwa ovarium kanan lebih dominan.

Kebutuhan Progesteron

Awal kerja LH pada proses ovulasi yang terjadi dalam sejam setelah lonjakkan, adalah induksi reseptor progesteron di sel granulosa.

Kebutuhan Prostaglandin

LH menstimulasi biosintesis prostaglandin difolikel ovarium sebagai akibat dari induksi enzim COX-2 pada sel granulosa preovulasi. COX-1 tidak dibentuk oleh sel granulosa dan kadar enzim ini di folikel graaf tidak berubah dengan stimulus ovulatori. Inhibitor prostaglandin , memperlambat waktu ovulasi.

Mekanisme Ruptur folikel

          Beberapa hipotesis; bukan suatu peningkatan tekanan hidrostatik (pada pengukuran tekanan intrafolikular rendah), peningkatan tekanan osmotik koloid sel granulosa dari derivat proteoglikan. Komposisi cairan antrum dan pembesar dan ruptur folikel ada hubungannya.

          Formasi stigma dan ruptur menunjukkan kerja enzim lokal pada dinding folikel.

MATURASI OOSIT

Maintenance Meiosis Arrest

Terjadinya inhibisi maturasi tidak diketahui secara pasti. Yang diketahui adanya penahanan pada stadium diploten akhir, dengan mengeluarkan oosit dari lingkungan intrafolikular dan menghasilkan pembukaan secara spontan meoisis. Inhibisi meiosis memerlukan media yang dikelilingi oleh sel granulosa.

Maturasi Inti

Oosit primer diubah menjadi oosit sekunder atau telur melalui metafase meiosis pertama dan pembentukkan polar body pertama. Oosit dengan perkembangan penuh dari folikel antrum menghasilkan maturasi meiosis sebagai respons terhadap lonjakkan LH pada pertengahan siklus. Maturasi nukleus pertama kali terlihat secara amorfologik ketika vesikel germinal pecah karena gangguan lamina nukleus. Karena pajanan ke sitoplasma, kondesitas kromatin bergerak kearah korteks dan terbentuk meiosis I, dengan penonjolan polar body pertama. Kromatin berubah ke metafase meiosis II lalu beristirahat ditingkat ini, dan sekarang berubah menjadi oosit sekunder atau metafase II sebelum pelepasan fisik telur dari folikel selama ovulasi. Pengakhiran meiosis dengan ekstrusi polar body kedua tidak terjadi hingga fertilisasi.

Kontrol siklus sel oosit

          Sebagai sel somatik, siklus sel oosit diatur oleh kadar dan aktivitas protein yang dikenal dengan Cyclins dan cyclin-dependent kinase (cdk). Salah satunya maturation-promoting factor (MPF), menginduksi pembukaan meiosis. MPF ternyata heterodimer dari dua protein; cyclin B dan p34 (dikenal sebagai cdk-1. Aktivasi MPF karena lonjakkan LH menginduksi pembukaan meiosis I, pemecahan vesikel germinal dan masuk ke meiosis II.

ATRESIA

          Atresia terjadi pada semua stadium perkembangan folikel, bisa spontan atau sebagai respon faktor lingkungan atau obat-obatan. Atresia spontan utamanya karena ketidakadaan faktor trofi essensial pada saat kritis pembentukan atau maturasi folikel. Apoptosis mengeliminasi oosit dan sel granulosa.

SPONTANEOUS TWINNING

          Spontaneous twinning dizigot terjadi karena maturasi folikel multipel, yang berhubungan dengan kadar FSH, lebih sering pada wanita yang lebih tua dan berhubungan dengan genetik.

PEMBENTUKKAN KORPUS LUTEUM DAN PENGHANCURANNYA

Stadium Inisiasi Pembentukkan Korpus Luteum

          Setelah ovulasi, folikel yang ruptur dibentuk menjadi korpus luteum. Perdarahan kedalam rongga folikel karena ruptur folikel disertai proliferasi dan penetrasi pembuluh darah dan fibroblas yang mengelilingi stroma. Perkembangan korpus luteum berhubungan secara paralel dengan produksi progesteron.sel granulosa mural secara signifikan berubah morfologinya sebagai respon lonjakkan LH, luteinisasi. Sel steroidogenik korpus luteum heterogen dalam ukuran dan bentuk. Dua sistem sel sintesis estrogen berada dikorpus luteum, bukan di folikel.

Hormon Luteum

Untuk menginduksi ovulasi dan luteinisasi, LH memiliki peranan untama untuk mempertahankan fungsi korpus luteum. Pemberian GnRH antagonis pada wanita di fase luteal dapat menyebabkan penurunan kadar progesteron perifer kurang dari 6 jam setelah pemberian. Reseptor LH/ hCG dimembran korpus luteum secara progresif meningkat selama fase luteal dan kemudian turun, tapi dapat dideteksi  walau pada fase luteal.  Sistem reseptor ini terlihat segera setelah lonjakkan LH endogen, dengan injeksi 10.000 IU hCG pada beberapa hari pertama setelah ovulasi tidak menimbulkan peningkatan produksi progesteron.

Progesteron Sebagai Luteotropin

          Korpus luteum memproduksi 25-50mg progesteron/hari. Sel luteal berespon dengan steroid ini dan berkepentingan terhadap reproduksi endokrin dan intrakrin.

Luteolisis

          Jangka hidup fungsional korpus luteum pada siklus nonfertil normalnya 14 hari, ± 2hari. Kecuali terjadi kehamilan, ditransfer menjadi avaskular, korpus albikan. Regresi korpus luteum, luteolisis, dengan perubahan fungsional (contohnya perubahan endokrin, terutama penurunan progesteron) juga perubahan struktur (contohnya apoptosis dan involusi jaringan).

          Hilangnya LH dan penurunan reseptor LH tidak termasuk dalam luteolisis. Hilangnya post-reseptor LH/hCG dan berkurangnya respon korpus luteum terhadap stimulasi hCG. Penurunan ini mengarah ke penurunan produksi progesteron.

KORPUS LUTEUM PADA KONSEPSI

          Pada konsepsi korpus luteum tidak mengalami luteolisis dengan adanya hCG dari trofoblas. Peningkatan progresif konsentrasi luteotropin in terdeteksi pertama kali didarah tepi 8 hari setelah ovulasi, keduanya menstimulasi  steroidogenesis pembentukkan struktur kelenjar involusi yang mana merupakan sumber utama progesteron di 10 minggu pertama gestasi. Korpus luteum ukurannya menjadi dua kali lipat selama 6 minggu pertama karena hipertrofi sel teka dan sel granulosa lutein dan akumulasi jaringan penyambung dan sel non-steroidogenik, biasanya sel endotel. 17α-hidroksiprogesteron tidak diproduksi oleh plasenta tapi dari korpus luteum. Kadarnya meningkat hingga puncaknya pada minggu keenam kehamilan dan kemudian turun. Penurunan aktivitas steroidogenik ini dibuktikan dengan hipertrofi korpus luteum lalu diikuti dengan pengisutan. Korpus luteum hamil juga mensekresi hormon protein, termasuk inhibin A dan relaksin. Relaksin berfungsi untuk memulai desidualisasi endometrium dan menekan aktivitas kontraktil otot halus uterus.

FUNGSI GONADOTROPIN DAN OVARIUM

Follicle Stimulating Hormone (FSH)

          FSH diperlukan untuk transisi sekunder folikel preantral untuk masuk stadium antral. Maturasi folikel diinisiasi diawal siklus menstruasi ditandai dengan peningkatan kadar FSH pada fase luteal akhir dengan penurunan kadar progesteron, estradiol dan inhibin A. FSH dapat menginduksi pertumbuhan folikular ke ukuran preovulatori paling tidak 17mm dengan tidak adanya LH. Salah satu kerja FSH adalah menginduksi aromatase di sel granulosa. FSH juga menginduksi sitokrom P450 reduktase, yang mentransfer elektron menjadi aromatase dan tipe 17ßhidroksisteroid dehidrogenase, "estrogenik" 17ßhidroksisteroid dehidrogenase mengubah esteron menjadi estradiol.

FSH menginduksi reseptor LH di sel granulosa folikel preovulatori. Tahap akhir pematangan, LH dapat mengikuti fungsi FSH pada pematangan folikel.  Hal ini memungkinkan folikel dominan menyempurnakan pematangannya sebelum penurunan kadar FSH, dan mempersiapkan respon lonjakkan LH.

HORMON LUTEIN

          Pada fase folikular siklus ovarium, LH menstimulasi steroidogenensis sel teka, yang memberikan androgen untuk aromatisasi sel granulosa. LH tidak diperlukan untuk eskpansi folikel karena FSH murni eksogen dapat menggiring pertumbuhan folikel ke tahap preovulasi ketika LH tidak terdeteksi atau ditekan obat-obatan (GnRH agonis atau antagonis).

          Pada siklus menstruasi normal, FSH menginduksi reseptor LH di sel granulosa preovulasi dan memungkinkan LH mengambil alih fungsi FSH pada tahap akhir pematangan folikel.

Reseptor ini memungkinkan sel granulosa menjadi kompeten untuk berespon lonjakkan LH yang akan menginisiasi permulaan meiosis, ovulasi dan luteinisasi  sel granulosa dan teka.

          Beberapa LH menstimulasi  produksi androgen dan sinergis dengan FSH untuk maturasi folikel, dengan potensinya dengan kadar tinggi LH memungkinkan terjadinya luteinisasi prematur dan atresia folikel dan tidak sampai tahap graaf, disebut sebagai "LH window" maturasi folikel. LH mampu menstimulasi maturasi folikel dominan. Setelah ovulasi LH dapat mempertahankan korpus luteum.

HORMON PROLAKTIN

          Pada rodent prolaktin penting sebagai luteotropin. pada manusia walau ada reseptornya diovarium manusia, hormon ini mempunyai efek minimal pada fungsi ovarium fisiologis. Kadar prolaktin yang tinggi menginhibisi pembentukkan trophic hormone-stimulated progestin oleh sel granulosa lutein invitro. Pada manusia gangguan reproduksi yang dapat terjadi karena kadarnya yang tinggi didalam darah.

AKTIVITAS ENDOKRIN OVARIUM DALAM KEHIDUPAN REPRODUKSI

Steroidogenesis

Walau folikel juga terdapat pada janin dan bayi, kapasitas steroidogeniknya hanya berfungsi pada masa puber.

Biosintesis Estrogen

Biosintesis estrogen memerlukan kerjasama antara sel granulosa dan teka. Kedua sel ini mempunyai gonadotropin utama (FSH dan LH). Produksi androgen teka distimulasi oleh LH produk FSH-dependent aromatase sel granulosa.

          Dari penelitian sel granulosa yang diisolasi menunjukkan FSH, bukan LH, menstimulasi produksi estrogen saat disediakan dengan bahan-bahan yang dapat diaromatisasi. Sel teka tidak memproduksi estrogen tapi mensekresi dehidroepiandrosteron, androstenedion dan sejumlah kecil testosteron saat aktivitas adenilat siklase distimulasi. Aktivitas aromatase sel granulosa diperkirakan paling tidak 700 kali lebih besar di sel granulosa dari folikel preovulatoir daripada yang di sel teka.

Biosintesis Androgen

          Sel teka terdapat lapisan sebagai sumber utama androgen folikel. Lapisan teka mengandung StAR, P450scc, P450c17 dan tipe 2 3ß-hidroksisteroid dehidrogenase, semuanya dibawah kontrol LH.

Biosintesis Progeseteron

          Sel granulosa, seperti halnya sel teka-interstitial dipersiapkan dengan baik untuk biosintesis progestin setelah lonjakkan LH yang memicu encoding StAR, P450scc, dan tipe 2 3ß-hidroksisteroid, trias untuk efisiensi sintesis progesteron.

HORMON PROTEIN YANG BERASAL DARI OVARIUM

Inhibin

          Diovarium sumber utama inhibin adalah sel granulosa. Inhibin mensupresi pituitari terhadap poduksi FSH. Inhibin dibagi 2, A dan B. B disekresi terutama dalam fase awal folikular dengan kadarnya menurun pada pertengahan fase folikular dan menjadi tidak terdeteksi setelah lonjakkan LH. Konsentrasi inhibin A rendah selama pertengahan pertama fase folikular tapi meningkat selama pertengahan fase folikular dan puncaknya pada fase luteal.

          Sekresi inhibin A diatur oleh gonadotropin tapi produksi inhibin B tidak. Regulasi yang berbeda ini terlihat pad folikel yang besarnya < 6mm terdapat inhibin A dan kadarnya meningkat dengan peningkatan ukuran folikel. Berbeda dengan inhibin B yang kadarnya tidak berhubungan dengan ukuran folikel ataupun tahap maturasi.

Relaksin

          Adalah hormon yang berperan dalam memfasilitasi desidualisasi endometrium dan menekan aktivitas kontraktil miometrium, dibentuk oleh sel luteum dari korpus luteum. Kadar tertinggi di sirkulasi adalah pada awal trimester dan menurun sekitar 20% dan tetap konstan selama kehamilan.

Regulator Intraovarian

          Pertumbuhan folikel dan fungsi korpus luteum, dibawah pengaruh langsung dari pituitari, sangat dipengaruhi oleh faktor-faktor intraovarium sendiri yang mengatur kerja gonadotropin. Faktor intraovarian ini sangat dibutuhkan untuk pertumbuhan folikel gonadotropin-independent, dilihat dari perbedaan pertumbuhan folikel ovarium, istirahat dan inisiasi meiosis, seleksi folikel dominan dan luteolisis. Regulator intraovarian termasuk hormon steroid, growth factor dan sitokin, yang terakhir diproduksi oleh sel ovarium, sel endotel dan makrofag dan leukosit.

Faktor Derivat Oosit

Growth-development factor-9

GDF-9 bagian dari TGF- ß family, oleh oosit dan sel granulosa. Defisiensi GDF-9 pada tiukus menghentikan pertumbuhan tahap awal. GDF-9 efeknya bervariasi di sel granulosa dan sel teka, bekerja melalui reseptor MP tipe2. Pada rodent, GDF-9 menstimulasi diferensiasi sel granulosa, termasuk menginduksi reseptor LH dan steroidogenesis. Pada sel kumulus, GDF-9 membuat hialuronan sintase2, pentraxin3, TSG-6, juga menekan urokinase saat menstimulasi COX-2 dan pembentukkan sintesis prostaglandin. Reseptor LH ditekan dapat mengganggu luteinisasi.

Bone Morphogenetic Protein-15

          dikenal juga sebagai GDF-9b, diproduksi oleh oosit. Dengan GDF-9 secara struktural sama. Secara invitro menstimulasi mitosis sel granulosa.

HORMON STEROID DAN REGULASI FUNGSI OVARIUM

Peranan Prekursor Kolesterol

          Family C29 4,4-dimetilsterol intermediat dari jalur biosintesis kolesterol dari lanosterol menginduksi oosit untuk menghasilkan meiosis. Salah satu dari sterol ini 4,4-dimetil-5α-koles-8,24-diene-3ß-ol terdapat dalam folikel fluid (FF) meiosis-activating substance (MAS) atau FF-MAS. Yang diisolasi dari testis adalah T-MAS. Gabungan ini disintesis oleh lanosterol. FF-MAS dan T-MAS ada dalam konsentrasi kecil cairan folikel preovulasi; 1,6 μM FF-MAS dan sekitar ½ T-MAS.

          FF-MAS dapat menginduksi maturasi derivat kumulus sel oosit atau maturasi oosit ketika diperfusi ke ovarium rodent. Kerja FF-MAS dan T-MAS sampai saat ini belum diketahui secara jelas.

Peranan estrogen

          Berperan penting pada kerja sel granulosa, teka dan sel luteal ovarium. Reseptor estrogen α dan ß terdapat pada epitel permukaan ovarium, sel granulosa (reseptor ß mendominasi), sel teka dan sel granulosa lutein.

Peranan fisiologis estrogen masih diperdebatkan, kadarnya tinggi saat maturasi folikular dan fungsi korpus luteum. Kadar tertinggi estradiol di antrum pada folikel preovulasi (~1μg/mL).

          Sel granulosa pada binatang, estrogen mempunyai aksi pleiotropik. Dengan merangsang proliferasi dan menggunakan efek anti-atresia. Estrogen di gap junction interseluler dan pembentukkan antrum, juga meningkatkan reseptor estrogen yang berisi sel granulosa. Sinergisitas estrogen dengan genadotropin pada beberapa tingkat, termasuk promosi pertumbuhan ovarium, reseptor LH dan FSH dan penambahan aktivitas aromatase.

          Pada penelitian wanita dengan kekurangan 17α-hidroksilase/17-20 desmolase tidak dapat memproduksi androgen teka untuk menunjang sistesis estradiol di sel granulosa. Awal pertumbuhan folikular ke tahap preovulasi pada lingkungan miskin-estrogen memungkinkan dengan diiluti desensitisasi pituitari. Terlihat pada wanita hipogonadotropik berat diberikan FSH eksogen. Pertumbuhan folikel, dengan ketidakadaan LH eksogen, sintesis estradiol minimal. Pertumbuhan kista folikular dengan kadar estrogen rendah sering terjadi pada wanita dengan defisiensi StAR, 17α-hidroksilase/17-20 desmolase dan aromatase.

          Dari hal tersebut dapat disimpulkan kadar tinggi estrogen berhubungan dengan maturasi folikular dan tidak dibutuhkan untuk pertumbuhan folikel terhadap besarnya pada tingkat preovulasi.

          Ada data farmakologik yang mengatakan bahwa estrogen penting untuk fungsi oosit. Pada kera yang diberikan aromatase inihibitor selama maturasi folikular yang secara substansial mengurangi kadar estradiol tapi tidak berefek terhadap pertumbuhan folikel.

          Estrogen eksogen mengeluarkan efek luteotropik di korpus luteum, kemungkinan melalui kerjanya pada sistem saraf pusat.

          Kesimpulannya, ketika ovarium menunjukkan reseptornya untuk menerima beberapa sel untuk berespon terhadap estradiol, fisiologis estrogen saat maturasi folikel dan fungsi luteal ovarium masih belum diketahui. Nyatanya, pertumbuhan folikel tidak membutuhkan kadar tinggi estradiol, tapi harmonisasi yang akan menghasilkan maturasi oosit yang mampu mengembangkan janin setelah fertilisasi dan memerlukan kerja estrogen di sel granulosa atau oosit.

Peranan Androgen

          Androgen berefek terhadap awal masa ovarium. Pemberian testosteron atau 5α-dihidrotestosteron pada kera rhesus membuat akumulasi folikel primer juga folikel yang selamat, sebagai perkiraan kerja folikulotropik. Reseptor androgen berhubungan secara positif  dengan marker sel proliferasi (Ki-67) dan berhubungan secara negatif dengan apoptosis. Hal ini kontradiktif dengan sifat androgen yang atretogenik, pada ovarium rodent dengan blok androgen proliferasi sel granulosa in vitro yang menyebabkan atresia folikel. Contohnya, ketidakadaan gonadotropin, androgen memprovokasi atresia folikular  dan antagonis estrogen berhubungan dengan peningkatan berat ovarium setelah hipofisektomi immatur pada tikus. Hal tersebut mirip dengan pemberian terapi 5α-dihidrotestosteron (dalam cairan folikel) menghabisi kemampuan FSH menginduksi reseptor LH di sel granulosa dan menginhibisi proliferasi sel granulosa.

Peranan Progesteron

          progesteron diproduksi oleh folikel preovulasi yang dibutuhkan untuk ovulasi. Juga meregulasi fungsi korpus luteum. Blokade farmakologik produksi progesteron ovarium dengan 3ß-hidroksisteroid dehidrogenase inhibitor mengindikasikan menggunakan anti-apoptosis dan efek prodiferensiasi sel lutein dan memelihara fungsi luteal. Antagonis reseptor progesteron, mifepriston dan HRP2000, menghambat hCG-stimulated progesteron dan sekresi relaksin oleh sel granulosa-lutein. Reseptor progesteron A dan B, ada pada kera rhesus dan korpus luteum manusia, dengan reseptor mRNA progesteron meningkat sejak awal hingga akhir fase luteal. Kerja antagonis reseptor progesteron di sel lutein steroidogenesis sebagai refleksi transkripsi dari nukleus reseptor ini.

INSULIN-LIKE GROWTH FACTORS

          IGF dengan berat molekul yang rendah, struktur dan fungsi mirip dengan insulin. IGF-1 dan IGF-2 ada pada cairan folikel manusia. Cairan folikel IGF-1 biasanya predominan berasal dari plasma. IGF-2 diproduksi oleh teka dan pembuluh darah perifolikular dari semua folikel dan sel teka dan sel granulosa folikel antral yang kecil dan diperlihatkan oleh sel granulosa preovulasi. IGF-1 tidak esensial untuk perkembangan normal folikular, namun IGF-2bisa ada pada keadaan ini.

TRANSFORMING GROWTH FACTOR ß SUPERFAMILY

          TGF- ß superfamily termasuk molekul TGF- ß, aktivin, inhibin dan derifat protein dari oosit GDF-9 dan BMP-15. TGF ß mempunyai reseptor ß1 (proliferasi dan diferensiasi sel granulosa tikus, meningkat sesuai dengan perkembangan folikel) dan ß2 (produksi dan kerja teka-interstitial teka dan sel granulosa). In vitro, memodulasi produksi aktivin di sel granulosa-luteal.

Inhibin Dan Aktivin

Inhibin diproduksi oleh ovarium dan memiliki peranan intraovarian. Aktivin, dibentuk leh dimer ß-subunit inhibin, dinamakan bergitu karena distimulasi oleh sekresi FSH oleh sel pituitari. Kadar aktivin A tertinggi selama pertengahan dan akhir masa luteal-awal fase folikular dan lebih tinggi pada kehamilan. Pada aspirasi folikular, konsentrasi aktivin A tidak berhubungan dengan ukuran dan maturitas folikel. Karena peningkatan kadar inhibin dengan peningkatan ukuran dan maturasi folikel, perkembangan folikel ditandai dengan transisi aktivin dominan ke lingkungan inhibin A dominan.

Mullerian-Inhibitng Substance

          MIS dikenal juga sebagai hormon antimulerian. Terdeteksi pada ovarium wanita dewasa sebagai tambahan untuk menginduksi degenerasi duktus mulerian selama diferensiasi kelamin laki-laki. MIS diproduksi olseh sel granulosa. FSH menstimulasi pertumbuhan folikel preantral in vitro untuk menekan keberadaan MIS.

SISTEM RENIN-ANGIOTENSIN OVARIUM

          kadarnya berfluktuasi pada siklus normal, mencapai kadar puncaknya sekitar pertengahan siklus. Renin memecah angiotensinogen untuk membentuk angiotensin I, lalu membentuk angiotensin II, pengaktifan melalui angiotensi-converting enzyme. Kadar Angiotensin II yang tinggi pada cairan folikel turut bertanggung jawab terhadap maturasi oosit dalam ovulasi. Diperkirakan angiotensin II memegang peranan dalam pembentukkan korpus luteum dan regulasi sekresi steroid oleh sel lutein.

THE EPIDERMAL GROWTH FACTOR FAMILY

          EGF sebagai salah satu protein: EGF, heparin-binding EGF, TGF-α. EGF dan TGF-α merupakan inhibitor poten terhadap diferensiasi sel granulosa yang didukung oleh gonadotropin.

THE FIBROBLAST GROWTH FACTOR FAMILY

          tugasnya menstimulasi replikasi jangka hidup sel granulosa. Juga diperkirakan berperan danlam angiogenesis dalam perkembangan korpus luteum.

GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE

          GnRH-1, GnRH-2, reseptor GnRH terdapat pada sel granulosa-lutein dan epitel permukaan, kadarnya lebih rendah daripada yang dihipothalamus dan pituitari. Penelitian in vitro menemukan efek inhibisi dose-dependent GnRH-1 dan GnRH-2 pada hormon yang distimulasi steroidogenesis dan inhibisi proliferasi sel epitel permukaan. Gambaran ini menunjukkan adanya sistem GnRH intraovarian. Adanya reseptor GnRH juga meningkatkan kemungkinan ovarium sebagai target GnRH agonis dan antagonis. GnRH antagonis tidak berefek secara langsung terhadap sel ovarium manusia.

INTERLEUKIN

          Sitokin interleukin IL-1 secara predominan memproduksi dan mensekresi oleh aktivasi makrofag. IL-1 menekan fungsi dan morfologi luteinisasi. Pada tikus tanpa IL-1α, IL-1ß fertil, menandakan bahwa IL-1 tidak memepengaruhi fungsi ovarium.

TUMOR NECROSIS FACTOR-α

          Dari aktivasi makrofag, memperlihatkan regresi korpus luteum. TNF-α juga ada pada lapisan antral sel granulosa pada cairan folikel; folikel atresia. Kerjanya menginhibisi diferensiasi sel granulosa dari tikus immaturdengan memblokade FSH.

NEUROTROPIN

          Nerve Growth Factor (NGF) dibutuhkan pada perkemabangan awal folikel, karena defisiensi NGF pada tiukus menyebabkan reduksi olikel primer dan sekunder dan peningkatan jumlah oosit yang tidak bekerjasama dengan struktur folikel berkenaan dengan kadar normal gonadotropin.

          Sistem neurotropin intraovarian penting untuk perkembangan awal folikular dan maturasi oosit lanjut.

CORTICOTROPIN—RELEASING FACTOR

          CRF terdapat pada teka dan sel stroma. Reseptor CRF terdapat pada teka tapi bukan stroma atau sel granulosa. CRF memungkinkan regulasi autokrin atau parakrin di teka-stroma.

REGULASI INTRAOVARIAN

Inhibitor Luteinisasi

          diperkirakan karena kemampuan sel granulosa dari preovulasi yang besar tapi tidak kecil untuk menjadu luteinisasi spontan in vitro.

Gonadotropin Surge-Inhibiting Factor

          Dipercaya sebagai molekul non-steroid yang menghambat lonjakkan LH dan sekresi FSH yang diinduksi oleh estradiol ataupun GnRH.

PENUAAN OVARIUM

          Seiring dengan usia ada penurunan kualitas dan kuantitas terhadap pool folikel dan oosit. Ramalan deplesi folikel pada wanita dengan mestruasi teratur diprediksi pada usia 50tahun setiap ovarium memiliki 2500-4000 folikel primordial. Dan akselerasi deplesi folikel meningkat pada dekade akhir masa reproduktif. Pada usia 45-46tahun, menstruasi iregular terjadi. Pada beberapa penelitian, ooforektomi unilateral dan nuliparitas berhubungan dengan menopause lebih cepat dan paritas kejadian menopausenya onsetnya lebih lambat.

          Berat ovarium menopause kurang dari 10gram. Secara morfologi terjadi penurunan volume dan peningkatan fibrosis stroma dengan akumulasi jaringan sikatriks dan jaringan penyambung. Beberapa folikel primordial bisa ditemukan sedang mengalami maturasi dan atresia hingga 5tahun setelah mesntruasi terakhir. Pengurangan jaringan pembuluh darah dengan lumen pembuluh darah yang menjadi lebih kecil dan penebalan atau sklerosis dinding pembuluh darah, diikuti dengan pengurangan stroma pembuluh darah ovarium (USG doppler).

          Dengan penuaan, epitel permukaan ovarium berubah. Papila dan kripta lebih sedikit dan sel epitel permukaan menjadi rata dan vilinya menjadi lebih sedikit dan lebih pendek. Terjadi juga peningkatan jumlah apoptosis dan nekrosis.

MEKANISME PENUAAN OVARIUM SECARA ALAMI

          Penuaan ovarium karena kombinasi interaksi faktor genetik, yaitu korelasi positif usia wanita menopause antara ibu dananak perempuannya, saudara perempuan dan kembar monozigot.

          Peningkatan kehilangan folikel terjadi setelah usia 38 tahun dengan percepatan pengurangan folikel. Perubahan bertahap seiring bertambahnya usia. Penuaan oosit berhubungan dengan peningkatan meiosis non-disjunction, hal ii berhubungan dengan kerusakkan karena stress oksidatif dan gangguang mikrosirkulasi disekeliling folikel yang terpilih. Hilang spontan gen mitokondria berakumulasi di otot selama penuaan, meningkat diusia 30-40tahun. Hilangnya, berhubungan dengan penyakit, proses patologi memungkinkan kerusakkan dari aktivitas oksidatif mitokondria yang tidak adekuat bertahan oleh mekanisme seluler antioksidan.

          Akumulasi pengurangan-pengurangan di mitokondria oosit ini sebagai potensi lain terhadap penuaan ovarium. Stres oksidatif sebagai sebagai hipotesis penyebab pengurangan DNA, juga induksi apoptosis. Pemeriksaan stres oksidatif dicairan folikel (contohnya, conjugated dienes, lipid hidroperoksidase, asam tiobarbiturat) tidak berhubungan dengan potensial reproduktif oosit pada fertilisasi in vitro/program transfer embrio.

          Rokok menciptakan lingkungan untuk meningkatkan penuaan ovarium. Merokok mengurangi ukuran pool folikel ovarium dan mempercepat usia menopause 2 tahun. Juga berhubungan dengan pengurangan spontan terhdap fertilitas, luaran fertilisasi perbantu dan peningkatan insiden trisomi 21.

          Dikarenakan inhibitor stres oksidatif meniru kemampuan FSH untk menghalangi apoptosis, pergeseran aktitvitas peroksidan/antioksidan dicairan folikular perokok menjadi hipotesis mekanisme merokok berhubungan dengan penuaan ovarium. Merokok juga mengarah ke akumulasi pengurangan mitokondria DNA karena stres oksidatif.

PEMERIKSAAN KLINIS UNTUK CADANGAN FOLIKEL

          Sejumlah folikel terdeteksi diovarium dengan pemeriksaan sonograf dan berhubungan dengan usia dan respon ovarium dalam mengatur stimulasi ovarium. Pengurangan kadar inhibin B serum dan peningkatan FSH hari ketiga (N< 10mui/ml) dan estradiol (N< 80pg/ml) sebagai prediktif pengurangan cadangan ovarium. Tes dengan beban klomifen sitrat sebagai pemeriksaan provokatif terhadap cadangan ovarium pada siklus hari ke-3 kadar FSH ditentukan, dilanjutkan dengan pemberian klomifen sitrat (100 mg/hari) pada hari ke5 dan 9. Penentuan kedua diperiksa pada hari ke-10. Tes ini diindikasikan pengurangan cadangan ovarium dengan kadar FSH inisial atau final. Pemeriksaan lain untuk cadangan ovarium, seperti GnRH-agonis challenge test, belum direkomendasikan untuk rutinitas.

          MIS (antimulerian hormon), juga bisa sebagai marker penuaan ovarium. MIS  diproduksi oleh sel granulosa folikel  kecil dan tidak menunjukkan fluktuatif yang bermakna selama siklus. Kadarnya menurun seiring dengan bertambahanya usia dan berhubungan dengan jumlah folikel  antrum yang terlihat dengan pemeriksaan USG.

AKTIVITAS ENDOKRIN PADA OVARIUM POSTMENOPAUSAL

          Walaupun tanpa folikel, ovarium menopause tidaj secara keseluruhannya terhenti fungsinya sebagai organ endokrin namun tetap mempunyai kemampuan yang variabel untuk memproduksi androgen. Ovarium posmenopause diperkirakan sebagai sumber testosteron walau bervariasi ditiap individu tergantung produksi androgen. Kadar testrosteron disirkulasi pada wanita postmenopause sedikit lebih rendah daripada wanita premenopause, serum testosteron menurun mencapai 50% setelah ooforektomi.

Ovarium postmenopause mungkin memberikan kontribusi tidak lebih dari 20% terhadap produksi perhari androstenedion, dimana adrenal menjadi sumber predominan. Keadaan ini ditunjang oleh:

              Androstenedion serum berkurang secara minimal setelah ooforektomi.

              Androstenedion darah mempunyai irama diurnal

              Androstenedion serum berkurang setelah terapi deksametason.

              Kadar androstenedion meningkat setekah pemberian sistemik ACTH bukannya hCG.

              Androstenedion kadarnya berbeda antara vena ovarium dengan pembuuh darah perifer dan lebih rendah pada wanita premenopause.

          Cauley et al meneliti kadar hormon [ada wanita postmenopause dengan atau tanpa ovarium ternyata tidak ada perbedaan yang signifikan terhadap kadar testosteron dan androstenedion disirkulasi. Couzinet et al, kadar androgen plasma sangat rendah pada wanita postmenopause dengan insufisiensi adrenal, mirip dengan yang telah ooforektomi dan yang tanpa ooforektomi dengan fungsi adrenal normal. Penelitian ini menunjukkan deksametason secara dramatis menekan androgen plasma sementara terapi hCG tidak berefek pada kadar plasma seks steroid.

          Estrogen wanita psotmenopause menigkat dari aromatisasi ekstraglandular ke androstenedion. Ooforektomi tidaj mengurangi ekskresi estrogen wanita postmenopause. Namun, adrenalektomi setelah ooforektomi menghilangkan estrogen di urin.

          Terdapat beberapa bukti bahwa produksi androgen wanita postmenopause adalah gonadotropin-dependent. Pemberian hCG pada wanita postmenopause memberikan peningkatan kadar testosteron disirkulasi. Injeksi hCG menyebabkan hiperplasia sel hillus ovarium dan secara histologik terbukti steroidogenesis aktif. Pemberian hCG bukan ACTH, meningkatkan androgen, tapi bukan estrogen, diproduksi oleh ovarium.

          Terapi jangka panjang wanita menopause dengan GnRH agonis menyebabkan penurunan kadar testosteron disirkulasi, dan penurunan kadar estradiol sebanyak 22%.

          Hiperplasia stroma dapat terjadi pada ovarium wanita postmenopause, pembesaran ovarium dengan hiperplasia stroma yang kaya akan lipid, sel lutein yang menyerupai teka interna. Ovarium dengan hiperplasia stroma memproduksi androstenedion dalam jumlah banyak dan menyebabkan hirsutisme dan virilisasi

Artikel Terkait: