Kemoterapi Lini Pertama: Penyakit Tropoblas Ganas Risiko Rendah

Penyakit tropoblas ganas atau gestasional trophoblastik neoplasia (GTN) digunakan untuk menggambarkan gestasional tropoblastik tumor (GTT) dan gestasional tropoblastik persisten (GTD) dengan kejadian yang jarang dalam kehamilan. GTN meliputi mola invasif, koriokarsinoma dan placental site trophoblastic tumours. Insidensi GTN bervariasi antara belahan dunia dan antara area yang berbeda dalam negara yang sama. Kehamilan mola (molahidatidosa) berdasarkan morfologi, histopatologi dan kariotyping dibedakan menjadi molahidatidosa komplet dan molahidatidosa parsial.

Sebagian besar GTN berkembang setelah mola, GTN dapat pula berkembang mengikuti kehamilan normal. Choriocarcinoma gestational terjadi pada lebih kurang 50% setelah kehamilan aterm, 25% setelah kehamilan mola dan sisanya setelah kehamilan lainnya.

Berbagai staging, klasifikasi dan sistem prognostik digunakan untuk menilai GTN. Terminologi yang ada juga berbeda di berbagai tempat, juga kriteria untuk terapi. Hal tersebut menyulitkan untuk membandingkan hasil dari terapi di berbagai pusat pengobatan sehingga beberapa pasien mendapatkan terapi yang kurang efektif atau bahkan sebaliknya pasien mendapatkan terapi yang berlebihan. Kondisi demikian akan meningkatkan risiko kemoresisten.

Penampakan dan diagnosis GTN

Sebagian besar kasus GTN berkembang setelah suatu kehamilan mola terjadi, namun dapat pula GTN berkembang setelah kehamilan apa pun. GTN dapat bersifat metastasis maupun non metastasis.

Diagnosis neoplasia trofoblastik post mola hidatidosa ⁽³⁾:

1. GTN dapat terdiagnosis bila kadar hCG menetap selama 4 kali pengukuran dalam periode 3 minggu atau lebih seperti misalnya pada hari 1, 7, 14 dan 21.
2. GTN dapat terdiagnosis bila ada peningkatan kadar hCG selama 3 kali berturut-turut atau lebih; pada periode minimal 2 minggu atau lebih, misalnya pada hari ke-1, 7, dan 14.
3. GTN terdiagnosis apabila didapatkan diagnosis secara histologis choriocarcinoma.
4. GTN terdiagnosis apabila kadar hCG tetap meningkat selama 6 bulan atau lebih.

Staging dan skor prognostic

Ada tiga system yang digunakan untuk mengkategorikan pasien dengan GTD malignan: (1). WHO prognostic index score, (2). The Clinical Classification system yang dikembangkan berdasarkan pengalaman pasien yang diterapi dengan kemoterapi yang dirawat di National Institutes of Health (NIH), dan (3). Sistem staging FIGO yang direvisi tahun 2000. Sistem staging FIGO terkini tersebut mengkombinasikan baik staging anatomi maupun sistem skor prognostic. Apabila skor prognostik 7 atau lebih, maka pasien termasuk dalam kategori high- risk dan membutuhkan kemoterapi kombinasi yang intensif. Secara umum, pasien dengan GTN stadium I memiliki skor low- risk, sed angkan stadium IV termasuk dalam high-risk.

Manajemen Gestational Trofoblastik Neoplasia^(3,4)

Terapi primer untuk GTN low-risk

GTN low-risk meliputi pasien dengan GTN non-metastasis (stadium I) maupun GTN metastasis dengan skor prognostik <7. Pada pasien dengan GTN stadium I, pilihan terapi primer berdasarkan keinginan pasien terhadap fungsi reproduksinya. Pada pasien dengan jumlah anak yang sudah cukup, histerektomi direkomendasikan disertai dengan adjuvant kemoterapi agen tunggal untuk terapi kemungkinan adanya metastasis tersembunyi (occult metastasis).

Kemoterapi agen tunggal dengan methotrexate (MTX)/ actinomycin D (ACTD) merupakan pilihan terapi pada pasien dengan GTN stadium I yang masih menghendaki fungsi reproduksinya dan pada pasien dengan GTN metastasis low-risk. Di pusat penelitian Harvard Medical School USA, pada tahun 1965-2006, kemoterapi agen tunggal dapat mencapai remisi komplit pada 419 pasien dari 502 pasien (83,5%) pada pasien dengan GTN stadium I, 16 dari 20 pasien (80%) dengan GTN low-risk stadium II dan 90 dari 110 pasien (8,18%) dengan GTN low-risk stadium III. MTX dengan asam folat (MTX-FA) telah menjadi pilihan terapi agen tunggal pada pusat penelitian tersebut. MTX-FA menginduksi remisi komplit pada 147 dari 163 pasien (90,2%) pada pasien dengan GTN stadium I dan 15 dari 22 pasien (68,2%) dengan GTN low-risk stadium II dan III. ACTD digunakan pada pasien dengan gangguan hepar dan resisten terhadap MTX⁽³⁾.

Semua pasien GTN non metastasis dapat disembuhkan , biasanya tanpa histerektomi. Suatu penelitian lain dari Gynecologic Oncology Group melaporkan rerata remisi primer sebesar 70-80% untuk GTN non metastasis yang diterapi MTX dengan dosis 30-50 mg/m² mingguan. Pada pasien dengan GTN non metastasis, histerektomi awal dapat mempersingkat durasi dan jumlah kemoterapi yang dibutuhkan untuk mencapai remisi. Kemoterapi setelah histerektomi diperlukan hingga nilai hCG mencapai normal⁽⁴⁾.

Pasien dengan PSST harus menjalani histerektomi karena biasanya PSST bersifat kemoresisten. Bagaimanapun, pasien dengan metastasis PSST masih dapat mencapai remisi dengan kemoterapi kombinasi intensif dan intervensi bedah, terutama bila pasien terdiagnosis dalam waktu 4 tahun setelah kehamilan yang sebelumnya.

Prosedur pemberian MTX dijelaskan di tabel yang tertera dibawah. Semua prosedur tersebut mencapai rerata remisi yang mendekati 100%. Belum ada RCT yang membandingkan satu prosedur dengan prosedur lain. Pilihan penggunaan prosedur tersebut berbeda-beda di setiap pusat pengobatan berdasarkan kebiasaan di masing-masing tempat tersebut. Pasien yang gagal terhadap agen tunggal dapat menerima kemoterapi kombinasi yang digunakan untuk pasien high-risk. Agen tunggal yang lainnya yang bermanfaat dapat digunakan yaitu etoposide dan 5 fluorouracil⁽³⁾.

Protokol pemberian kemoterapi agen tunggal pada GTN⁽³⁾:

Setelah pemberian terapi pertama, terapi MTX selanjutnya ditiadakan apabila kadar serum hCG turun secara progresif. Pemberian MTX kedua digantikan apabila kadar hCG menetap selama minimal 3 minggu berturut-turut atau bahkan meningkat lagi. Jika kemoterapi kedua diperlukan, terapi yang sama diberikan apabila respon terhadap terapi pertama adekuat. Asam folat diberikan secara i.m. dengan dosis 15 mg setiap 12 jam untuk 4 dosis jika lebih dari satu terapi MTX.

Comparison 1. Weekly Methotrexate vs Pulsed Dactinomycin

Outcome or subgroup title	No. of studies	No. of participants	Statistical method	Effect size
1 Primary cure (Remission)	3	392	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI	0.62 [0.48, 0.81]
2 Mean number chemotherapy courses to cure	2	346	Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	3.04 [0.93, 5.14]
3 Failure of first line chemotherapy	3	392	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	3.53 [1.11, 11.23]
4 Nausea	3	390	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	0.42 [0.11, 1.63]
5 Vomiting	2	344	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	0.68 [0.40, 1.15]
6 Diarrhea	2	344	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	1.34 [0.57, 3.16]
7 Costitutional	2	344	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	0.97 [0.80, 1.19]
8 Dermatologic	2	344	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	0.58 [0.35, 0.95]
9 Neutropenia	2	344	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	0.66 [0.38, 1.14]
10 Thrombocytopenia	1	213	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	0.44 [0.14, 1.39]
11 Anaemia	1	213	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	0.83 [0.59, 1.18]
12 Hepatic toxicity	1	213	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	1.42 [0.56, 3.58]

Comparison 2. Five-day Methotrexate vs Eight-dayMethotrexate-Folinic acid

Outcome or subgroup title	No. of studies	No. of participants	Statistical method	Effect size
1 Primary cure (Remission)	2	169	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI	1.07 [0.91, 1.25]
2 Failure of first line chemotherapy	2	169	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	0.76 [0.41, 1.42]
3 Change chemotherapy due to resistance	2	169	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	0.69 [0.13, 3.70]
4 Change chemotherapy due to toxicity	2	169	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	1.02 [0.03, 40.98]
5 Relapse after remission	2	169	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	1.81 [0.41, 7.99]
6 Death due to disease	1	101	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	2.06 [0.13, 31.93]
7 Haematological toxicity	2	169	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI	7.73 [1.05, 57.14]
8 Hepatic toxicity	2	169	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	0.88 [0.05, 16.23]
9 Dermatological toxicity	2	169	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	7.41 [0.91, 60.33]

Comparison 3. Eight-day Methotrexate-folinic acid vs Five-day Dactinomycin

Outcome or subgroup title	No. of studies	No. of participants	Statistical method	Effect size
1 Primary cure (Remission)	1	45	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	0.57 [0.40, 0.81]
2 Change chemotherapy due to toxicity	1	45	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	10.5 [0.63, 175.87]
3 mean number of chemotherapy cycles to primary cure	1	45	Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	0.63 [-0.27, 1.53]
4 Alopecia	1	45	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	0.03 [0.00, 0.51]
5 Hepatic toxicity	1	45	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	10.5 [0.63, 175.87]
6 Mucositis	1	45	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	0.13 [0.03, 0.53]
7 Neutropenia	1	45	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI	2.4 [0.27, 21.35]
8 Thrombocytopenia	1	45	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	0.27 [0.01, 6.27]

Comparison 4. ”Pulsed“ Dactinomycin vs Five-day dactinomycin

Outcome or subgroup title	No. of studies	No. of participants	Statistical method	Effect size
1 Primar cure (Remission)	1	61	Risk Ratio (M-H, Random, 95% CI)	1.14 [0.87, 1.49]
2 Mean number of chemotherapy courses to achieve primary cure1	1	61	Mean Difference (IV, Random, 95% CI)	-1.90 [-4.47, 0.67]

DISKUSI

Sebagian besar pasien yang diterapi pada GTN low risk tidak respon terhadap pengobatan yang diberikan. Khemoterapi berbeda mempunyai keefektifan dan toksitas yang berbeda pula. Oleh karenanya, tujuan utama terapiadalah keamanan, keefektifan, murah dan dapat diterapi pasien. Penelitian ini memasukkan RCTs dan non-RCTs. Penulis menyatakan bahwa RCTs lebih tidak bias dalam informasi, oleh karenanya tingkat evidens lebih tinggi.

Penelitian yang dikumpulkan dari 8 penelitian; 4 RCTs dan empat case control. Sebagian besar khemoterapi yang digunakan methotrexat dan dact6inomycin. Dosis dan frekuensi bervariasi dalam penelitian, 5 rejimen berbeda dilaporkan.

Risiko kegagalan terapi secara signifikan lebih tinggi pada terapi methotrexat mingguan dibandingkan “pulsed”dactinomycin. ‘Pulsed”dactinomycin lebih unggul pada dosis 1,25 mg/m2 dibandingkan methotrexate 30mg/m2 dalam 3penelitian. Tidak ada perbedaan signifikan efek tosik diantara 2 penelitian.

Hasil serupa dilaporkan pada sejumlah case series dengan kumulatif penyembuhan rerata dari “pulsed”dactinomycin. Disisi lainmethotrexate mingguan dilaporkan denga rerata penyembuhan primer 74%-81% untuk dosisi 30 dan 50 mg/m².

Berdasarkan efek merugikan, tdak ada keuntungan signifikan antara hari-8 methotrexate-asam folat dibandingkan hari-5 methotrexate. Namundemikian, besarnya CIs, jumlah sampel dan retrospektif penelitian diperlukan eviden mendatang sebelum kesimpulan tentang perbedaan tersebut dibuat.

Hari-5 dactinomycin merupakan rejimen yang efektif. Namun demikian tiperbedaan yang signifikan dengan“pulsed”dactinomycin.. Disamping beberapa penelitian dilapotrkan adanya peningkatan toksisitas (gastrointestinalgrade3/4 dan alopesia komplet. Atas dasar hasil dari 1 penelitian yang dimasukkan, kombinasi methotrexate dan dactinomycin tidak ada perbedaan signifikan dibandingkan agen tunmggal khemoterapidalam remisi. Sebaliknya ini berhubungan tidak adanya toksisitas yang dihasilkan pada abolishing rejimen.

3 RCt yang dimasukkan metaanalisis menggunakan WHO/FIGO sistem skoring risiko yang dibuat untuk membandingkan hasil tersebut. Namun demikian penelitian lain menggunakan variasi sistem skoring risiko, molehkarenanya perbandingan keefektifan dan efek merugikan dapat bias tergantung sistem risiko yang digunakan.

Salah satu masaalah yang kita hadapi adalah adanya beberapa perbedaan sistem skoring yang digunakan untuk menentukan prognosis pasien. Beberapa pasien menggunakan sistem skoring FIGO, sedangkan yang lain NCL. Namun demikian, beberapa penelitian menggunakan sistem skoringnya sendiri. Oleh karenanya, beberapa peneliotian yang lain tidak lengkap informasi tentang skor prognosis yang digunakan. Penelitian yang menggunakn NCL tidak selalu membuat perbedaan antara non metastase, metastase risiko rendah, dan GTN metastase risiko tinggi.

Remisi khemoterapi primer dinyatakan keseragaman diantara penelitian yaitu: tingkat BhCG<5IU/L dalam 3minggi berturutan. Kegagalan penurunan <10% BhCG konsentrasi dalam 3 minggu berturutan, peningkatan >20% dalam 2minggu berturutan atau adanya metastase selama pengiobatan dinyatakan terapi yang gagal.. Sebagian besar penelitian menyatakan kurang dari 1tahun setelah remisi. Namundemikian, data yang tersedia tidak cukup.

Sebagian besar rejimen yang digunakan didunia pada terapi GTN low risk adalahj hari-8 methoterxate-asam folat. Rejimen ini dipilih sebagai terapi pada GTN low risk dan UK untuk tiga tahun terakhir karena profile keamanan yang lama. Dilaporkan efektifitas rejimen ini 70%. Namun demikian tidak ada satupun penelitian UK membandingkan rejimen ini dengan rejimen yang lain.

Dinyatakan bahwa methotrexate-asam folat (Charing cross regimen) dan ”pulsed”dactinomycin dibandingkan: Kita kumpulkan keefektifan relatif diantara dua intervensi. Tidak ada perbedaan pada rerata remisi (P=0,26). Namundemikian penambahan respon pada ”pulsed”dactinomycin disisi lain lebih baik.

Sebagian kecil RCT prospektif membandingkan hari-8 methoterxate-asam folat dengan hari-5 dactinomycin. Rerata remisi 100% pada dactinomycin dibandingakn 56% pada methoterxate-asam folat. Hanya 49 partisipan randomise penelitian ini, namun demikian dibutuhkan lebih banyak evidens sebelum kesimpulan bisa digambarkan nyata.

Tindakan Penyelamatan (Salvage therapy) pada GTN low-risk

Pasien dengan GTN low-risk yang berkembang menjadi resisten terhadap kemoterapi agen tunggal dapat mencapai remisi dengan kemoterapi kombinasi, baik dengan MAC (MTX, ACTD, dan cyclophosphamide), atau EMACO (etoposide, MTX, ACTD, cyclophosphamide, dan Oncovin). MAC lebih dipilih sebagai kemoterapi kombinasi inisial karena etoposide berhubungan dengan peningkatan risiko munculnya tumor kedua, termasuk risiko 1% kejadian leukemia. Jika GTN resisten terhadap kemoterapi agen tunggal maupun kombinasi, maka dipertimbangkan untuk dilakukan histerektomi maupun reseksi local⁽¹⁾.

Artikel Terkait: