Sabtu, April 03, 2010

Percobaan Randomized fase III dari cisplatin dengan atau tanpa topotecan pada karsinoma serviks uterus: penelitian Kelompok Onkologi Ginekologi


Berdasarkan data bahwa methotreksat, doksorubicin dan cisplatin (MVAC) atau topotecan ditambah cisplatin bermanfaat pada karsinoma serviks stadium lanjut, dilakukan penelitian randomized ini untuk membandingkan kombinasi ini dengan regimen cisplatin saja, untuk menguji apakah survival akan meningkat dengan kombinasi ini dibandingkan cisplatin saja dan untuk membadingkan toksisitas dan quality of life (QOL) diantara rejimen tersebut.


Pasien dan metode
Pasien yang memenuhi syarat dialokasi secara random untuk mendapatkan:
-    cisplatin 50 mg/m2 setiap 3 minggu (CPT)
-    cisplatin 50 mg/ m2   hari 1 ditambah topotecan 0,75 mg/m2 hari ke 1 sampai 3 setiap 3 minggu (CT)
-    methotreksat 30 mg/m2 hari ke 2, vinblastine3mg/m2 hari ke 2,15,22. doxorubicin 30 mg/m2 hari ke 2 dan cisplatin 70 mg/m2 hari ke 2 tiap 4 minggu

survival merupakan keluaran primer, angka respons dan progression free survival (PFS) merupakan keluaran sekunder. QOL dilaporkan terpisah.

Hasil
Kelompok MVAC ditutup oleh data safety monitoring board sesudah terdapat 4 kematian yang berhubungan dengan pengobatan di antara 63 pasien dan tidak digabungkan dengan analisa ini.294 pasien tergabung dalam penelitian ini. 146 untuk CPT dan 147 untuk CT. Toksisitas hematologi tingkat 3-4 terjadi lebih banyak pada kelompok CT. Pasien yang menerima CT secara statistik memberikan keluaran    superior dibanding mereka yang menerima CPT, dengan median overall survival 9,4 dan 6,5 bulan (P=0,017), median PFS adalah 4,6 dan 2,9 bulan (P=0,014) dan angka respons secara berturut-turut 27 % dan 13%.

Kesimpulan
Ini adalah penelitian randomized fase III yang dipakai untuk menunjukkan kemampuan survival dari kombinasi kemoterapi selain cisplatin terhadap karsinoma serviks stadium lanjut.

Pendahuluan
Agen tunggal cisplatin (CPT) merupakan agen kemoterapi standar untuk pengobatan karsinoma serviks uteri baik yang stadium lanjut, recurrent dan metastatik, semenjak penelitian fase III dari kelompok ginekologi onkologi  terhadap cisplatin 50 mg/m2 menunjukkan angka respons obyektif sebesar 44% pada 25 pasien yang tidak diobati.

Penelitian fase III berikutnya (GOG 43) dari cisplatin 50 mg/m2 versus 100 mg/m2 versus 20 mg/m2/hari untuk 5 hari, dengan setiap rejimen diulang setiap 3 minggu, angka respon yang didokumentasi pada 497 pasien adalah 20,7%, 31,4% dan 25% secara terpercaya, dengan median progression free interval  adalah 3.7, 4.6, dan 3.9 bulan secara terpercaya. Waktu survival rata-rata adalah 7.1, 7.0 dan 6.1 bulan secara terpercaya untuk ketiga rejimen (tidak berbeda secara bermakna). Angka toksisitas terendah dibandingkan pada rejimen dengan dosis yang lebih tinggi, dilanjutkan dengan membandingkan progression free survival (PFS) dan survival keseluruhan, menetapkan Cisplatin 50mg/m2 setiap 3 minggu sebagai standar pembanding untuk rejimen berikutnya.

Identifikasi dari agen single yang lain yang memiliki aktifitas antineoplastik meliputi mitolactol, ifosfamide, paclitaxel dan topotecan, mengarahkan pada terbentuknya kombinasi menggunakan obat-obatan ini dengan cisplatin dan suatu seri dari percobaan fase  III membandingkan 2 sampai 3 kombinasi obat dengan Cisplatin standar. GOG 110 membandingkan Cisplatin ditambah Mitolactol versus Cisplatin ditambah Ifosfamide versus CPT dan menunjukkan perkembangan yang bermakna terhadap angka respons dan progression free survival untuk ifosfamide ditambah kombinasi Cisplatin melebihi CPT, tanpa perkembangan dari survival secara keseluruhan. GOG melakukan percobaan fase III, meliputi 287 pasien, untuk menunjukkan respons yang berbeda dari 2 kelompok dengan rejimen yang terdiri dari 2 obat atau 3 obat.

Perkembangan 1.4 bulan dari median PFS untuk kombinasi ifosfamide dan cisplatin melampaui CPT saja pada percobaan sebelumnya (GOG 110), tanpa mempertimbangkan penambahan  toksisitas yang berhubungan  dengan ifosfamide dan cisplatin tetap menjadi standar kemoterapi untuk karsinoma serviks stadium lanjut. Paclitaxel ditambah cisplatin dibandingkan dengan CPT pada GOG 169. percobaan ini menambahkan komponen QOL dan mendemonstrasikan perkembangan angka respons dan PFS tanpa perkembangan dari survival secara keseluruhan untuk kombinasi rejimen dibandingkan dengan CPT.

Suatu seri dari fase II melaporkan angka respon yang tinggi dan perpanjangan survival menggunakan kombinasi methotrexate, viablastin, doxorubicin dan cisplatin (MVAC) menyarankan evaluasi yang lebih jauh dari rejimen ini dalam percobaan fase III. Penelitian yang sesuai dari aktivitas dengan level toksisitas yang bisa diterima untuk kombinasi topotecan ditambah cisplatin membinbing pada perkembangan GOG 179 suatu percobaan randomisasi fase III yang membandingkan kombinasi MVAC versus cisplatin plus topotecan (CT) versus CPT.

Pasien dan metode

Persyaratan pasien meliputi wanita dengan konfirmasi hasil patologi anatomi menunjukkan keganasan stadium lanjut (IVB) recurrent atau karsinoma persisten dari karsinoma serviks uteri dengan calaon yang kurang sesuai untuk pengobatan kuratif dengan Pembedahan dan atau radioterapi. Tipe histologi meliputi squamosa, adenosquamosa dan adenokarsinoma serviks.

Keparahan penyakit perlu dinilai dengan pemeriksaan fisik, radiografi, komputer tomografi atau MRI. Konfirmasi biopsi tidak diperlukan untuk penyakit yang diidentifikasi dengan computer tomografi atau MRI hanya jika lesi dengan diameter  lebih dari 3 cm dan berbatas tegas. Lesi yang lebih kecil yang hanya dapat dinilai dengan penilaian radiografi harus dikonfirmasi dengan biopsi dan sitologi atau patologi. Semua diagnosis diverifikasi dengan central review oleh komite patologi GOG.

Pasien perlu untuk mendapatkan status performance GOG (PS) 0 to 2; untuk dipulihkan dari efek pembedahan, kemoterapi atau radioterapi dan bebas dari infeksi yang bermakna secara klinis. Semua pasien harus melengkapi QOL questionare. Institusi yang ikut serta harus menjelaskan protokol kepada pasien  sebelum pasien ikut serta dan pasien harus menandatangani surat persetujuan.

Pasien yang tidak memenuhi persyaratan  meliputi mereka yang hidronefrosis bilateral yang tidak bisa diatasi dengan uretral stents atau refrostomi drainase percutanous, jumlah nefrofil absolut kurang dari 1.500/mL, Angka trombosit kurang dari 100.000/mL, kadar kreatinin serum lebih dari 1,5 mg/dL, fungsi liver abnormal (bilirubin > 1,5x normal dan atau AST/ kadar alkalin fosfatase  lebih dari 3x normal), PS(performance status) 3 sampai 4, keganasan yang bersamaan, kanker kulit selain nonmelanoma dalam 5 tahun terakhir, metastasis otak atau medulla spinalis dan pasien yang hamil atau menyusui.

Pengobatan
    Penatalaksanaan kemoterapi sebagai berikut.  Regimen CPT adalah cisplatin 50 mg/m2 diulang setiap 21 hari. Regimen CT adalah topotecan 0,75 mg/m2 intravena selama 30 menit hari 1,2,3, diikuti 50 mg/m2 intravena pada hari 1 diulang setiap 21 hari.

Rejimen MVAC adalah methotrexate 30 mg/m2 iv hari 1,15,22, diikuti vinblastine
3 mg/m2 iv hari ke 2,15,22, diikuti dengan doxorubicin 30 mg/m2 iv hari 2, diikuti cisplatin 70 mg/m2 iv hari ke 2, diulang dengan interval 28 hari.  Luas permukaan tubuh maksimum adalah 2,0 m2 dan dosis kumulatif maksimum doxorubicin tidak diperkenankan melebihi 450 mg/m2. Semua rejimen diberikan maksimum pada 6 siklus untuk nonresponden atau sampai progresivitas  penyakit  penyakit atau terjadi toksisitas. Pasien yang mencapai respon parsial dengan kadar toksisitas dapat diterima diijinkan untuk melanjutkan pengobatan dengan rejimen yang diberikan kepada mereka dalam 6 siklus sesudah dilakukan diskusi ahli.

Kriteria The National Cancer Institute Common Toxicity versi 2.0 digunakan untuk modifikasi dosis.  Modifikasi dosis untuk MVAC tidak dipresentasikan  karena hasil dari regimen tesebut tidak dilaporkan disini. Seluruh pasien diperlukan untuk mempunyai jumlah netrofil absolute lebih dari 1.500/uL dan jumlah trombosit lebih dari 100.000/uL pada hari dilakukan re-treatment (hari 1 dari subsekuen treatment cycle) atau pengobatan ditunda sampai darah rutin kembali pada kadar yang bisa diterima. Pada saat pengobatan ulang dosis kemoterapi harus mempertimbangkan batas toksisitas internal dan darah rutin. Dosis cisplatin menurun sampai 50% untuk toksisitas renal tingkat 2 dan mencakup siklus yang ada untuk tingkat 3 sampai 4 toksisitas renal. Pada jadwal  hari dari pengobatan ulang.  Topotecan menurun 20% untuk tingkat 3 dan 40 % untuk tingkat 4 i toksisitas hematologi untuk seluruh jenis terapi. Tidak diijinkan adanya penurunan dosis untuk toksisitas hematologi untuk tingkat 1 atau 2. Pasien diijinkan untuk mendapatkan filgrastim selama siklus subsekuen dari terapi  jika neutropenia febril muncul sesudah modifikasi dosis untuk toksisitas hematologi selama siklus terapi yang terdahulu.

Pasien diminta untuk melengkapi kuisioner QOL sebelum pengobatan awal , sebelum siklus ke 2, pada minggu ke 13 (siklus ke 5 untuk CPT dan CT, siklus ke 4 untuk MVAC) dan pada 9 bulan dari penilaian randomisasi untuk pengobatan. Hasil dari analisa ini dilaporkan terpisah.

Respon  didefinisikan berdasarkan kriteria GOG. Penelitian ini  diaktifasi sebelum adopsi :kriteria respons evaluasi pada kelompok tumor padat, sebagai berikut: complete response (CR) adalah menghilangnya semua jenis evidens dari penyakit untuk paling sedikit 4 minggu; Particle Response (PR) adalah reduksi  lebih 50% pada produk dan pengukuran bidimensional
Pertimbangan statistik
    Pusat statistik dan Data GOG secara random membagi rejimen pengobatan dengan probabilitas yang sesuai dengan menggunakan sebuah design blok fixed. Pasien distratifikasi dengan penanganan institusional saja. Ukuran sampel dengan 133 pasien yang memenuhi syarat untuk tiap rejimen dikelompokkan. Dengan analisa akhir dilaksanakan ketika 111 kematian diobservasi dalamkelompok kontrol. Ukuran sampel didasarkan pada 2 uji statistik dari survival untuk membandingkan tiap kelompok eksperimental (CT dan MVAC ) dengan kelompok kontrol (CPT). Kekuatan statistik untuk tiap kelompok (....sided test (meningkatkan survival pada kelompok perlakuan ) adalah 0,82 ketika disetting dengan kesakitan tipe 1 pada 0,025. Rasio Hazard minimum
(kelompok uji dibanding kelompok kontrol dibawah hipotesis alternatif adalah 0,67).
           Karena penutupan dari cabang MVAC sesudah 4 penelitian yang berhubungan dengan pengobatan diobservasi di antara 63 pasien yang diobati. Percobaan dilanjutkan sebagai sebuah studi dengan 2 cabang dengan probabilitas yang seimbang antara pasien yang menerima pengobatan CPT atau CT.

    Agar respon dapat dinilai, pasien harus melengkapi siklus pertama terapi protokol dan menjalani evaluasi ulang dari penyakit yang dapat diukur sebelum memulai siklus 2; pasien yang tidak melanjutkan siklus 1 karena toksisitas  atau meninggal akibat komplikasi penyakit mereka (walaupun respon tidak dapat dinilai) dianggap dapat dinilai untuk toksisitas jika pengukuran internal toksisitas sudah diperoleh.
PFS (Progression-free survival) dan survival  keseluruhan  diukur dari tanggal saat dilakukan penilaian randomisasi. PFS didefinisikan sebagai jumlah minimum dari waktu sampai terjadi progresifitas klinis, kematian atau tanggal sejak kontak terakhir.
Survival keseluruhan diukur sampai terjadi kematian, atau unutk pasien yang masih hidup, tanggal kontak terakhir. Semua pasien yang memenuhi syarat dimasukkan dalam analisa PFS dan survival menggunakan prinsip intent to treat untuk pasien yang memenuhi syarat. Semua penyebab kematian dimasukkan dalam analisa PFS dan survival mengunakan prinsip intent to terat untuk pasien yang memenuhi. Semua penyebab kematian dimasukkan dalam kalkulasi menggunakan Prosedur Kaplan Meier. Perkiraan Risiko relatif, CIs (baik diatur atau tidak diatur) dan tes statistik (tes wald satu sisi) dan perbedaan perlakuan didasarkan pada Model Cox. Ekplorasi analisa (Martingale residual ) dari PFS dan keseluruhan survival mengindikasikan bahwa setiap bulan dari diagnosis primer untuk penelitian memiliki prorporsi yang konstan yang menurunkan risiko lebih dari 30 bulan tanpa pembahasan tanpa  penambahan  kesempatan dalam risiko waktu yang berkelanjutan. Ketidakleluasaan ini dipergunakan dalam model untuk prosedur estimasi pada tabel 1. Kruskal-Wallis rank test (dua sisi) diatur untuk ekor-ekor yang dipergunakan untuk uji independen dari keparahan (dan prevalensi) dari toksisitas untuk memberikan pengobatan.
Analisa interim diatur pada musim panas 2002 ketika 56 kematian diobservasi pada kelompok kontrol (50 % dari target untuk analisa akhir). Perbandingan survival pasien pada kelompok perlakuan (CT) dengan kelompok kontrol (CPT) memperlihatkan risiko relatif kematian = 0,989 (95% Confidence interval, 0,61 sampai 1,30) dengan tingkatan kemaknaan lebih besar daripada 20. Aturan keputusan yang belum terencana memerlukan tingkat kemaknaan 0,1 atau kurang. Bagaimanapun, penelitian tetap terbuka untuk menyempurnakan target. Meskipun monitoring data mempengaruhi distribusi statistik tes yang klasik dengan sampel yang terbatas di bawah hipotesis null, kami telah menyediakan tingkat kemaknaan yang klasik, karena perbedaan adalah konsekuensi yang tidak praktis.
Hasil
Antara Juni 1999 dan September 2002, 364 wanita mengikuti percobaan fase III ini. Dari seluruh peserta, 8 orang tidak memenuhi syarat karena kesalahan persetujuan lembaga review institusional (1 wanita), keganasan aktif kedua (2 wanita), tipe histologi yang salah (2 wanita), tumor primer selain karsinoma serviks (1 wanita), jaringan yang tidak adekuat untuk mengkonfirmasi metastasis (2 wanita).
Dari 356 wanita yang memenuhi syrat, 146 peserta dirandom untuk mendapatkan CT dan 63 dirandom untuk mendapatkan MVAC sebelum kelompok MVAC dihentikan bulan Juli 2001. Hasil MVAC tidak akan dilaporkan disini karena tidak sesuai untuk membandingkan dengan 2 kelompok rejimen yang lain yang dapat mencapai tujuan accrual. Kematian pada kelompok MVAC pada dasarnya merupakan akibat dari sepsis netropenia.
Diantara pasien-pasien yang dialokasikan secara random untuk  masuk pada kelompok CPT atau CT, karakteristik pasien berimbang (tabel 2). Dari catatan, hampir 60% pasien pada kedua kelompok perlakuan telah menerima cisplatin sebelumnya sebagian bagian dari terapi kemoradiasi yang pernah diberikan untuk penyakit primer mereka.
Toksisitas
Kejadian merugikan dilaporkan pada tabel 3. Toksisitas hematologi lebih sering dan lebih berat pada kelompok CT dibandingkan kelompok CPT. Netropenia tingkat 3 dan 4 muncul pada 70 % yang menerima CT dan hanya 1,4 % pada kelompok yang menerima CPT. Demam oleh karena netropenia terdapat pada 17,7 % pasien yang diobati dengan CT dibandingkan 7,5 % pada mereka yang mendapat CPT. Infeksi lebih banyak secara bermakna pada kelompok kombinasi dibandingkan dengan kelompok kontrol (CPT) karena peningkatan insiden dari kejadian tingkat 3 atau 4. Trombositopenia tingkat 3 atau 4 terdapat pada 31,3 % pasien yang mendapatkan CT dibanding hanya 3,4 % dari yang mendapatkan CPT. Kejadian kariovaskuler lebih tinggi secara bermakna pada pasien yang diobati dengan CT, kejadian tingkat 2 terdapat pada 12 pasien yang mendapat CT, dibandingkan dengan 4 pasien yang mendapat pengobatan CPT, namun kejadian hanya sedikit meningkat pada tingkat 1, 3 dan 4. Kejadian stomatitis juga lebih tinggi secara bermakan pada kelompok CT, meskipun hanya 8 pasien (5%) yang mengalami stomatitis derajat 1 sampai 3. Begitu pula untuk toksisitas muskuloskeletal tingkat 1 sampai 2 juga lebih tinggi secara bermakna dari toksisitas yang berhubungan dengan pengobtan diantara berbagai rejimen. Seorang pasien yang mendpatkan kematian pada kelompok CT merupakan akibat dari komplikasi penderita dari progresifitas penyakit, barangkali aggregasi oleh karena karena trombositopenia yang dipicu oleh pengobatan.
Dua tambahan pasien pada kelompok CT yang meninggal sebagai akibat kejadian  yang merugikan pada pulmo yaitu emboli pulmo yang diyakini tidak berhubungan dengan protokol pengobatan

Respon dan survival
Drai 146 pasien yang diobati dengan CPT dan 147 pasien yang diobati dengan CT, semua dimasukkan dalam analisa untuk toksisitas dan survival. Terdpat 7 pasien (CPT) dan 12 pasien (CT) yang tidak dpat dinilai responsnya. 9 dari nereka tidak pernah mendapat terapi sesuai protokol dan 10 lainnya tidak samggup menyelesaikan siklus kemoterapi yang pertama atau tidak mendpatkan evaluasi ulangan dari penyakit mereka. Figur 1 menggambarkan PFS (Progression-Free survival). Median dari PFS adalah 2,9 bulan untuk CPT dan 4,6 bulan untuk CT. Estimasi RR yang tidak diatur untuk kombinasi lengan adalah 0,76 (95% CI, 0,597 sampai 0,969; P = 0.014, satu ekor). Ketika pengaturan untuk kovariat PS, usia dan status penyakit pada saat memasukkan data , estimasi RR adalah 0,738 (95% CI, 0,578 sampai 0,942, P = 0,0075, satu ekor) secara terpercaya.
Efek dari pengobatan sebelumnya dengan kemoradioterapi berbasis cisplatin pada survival secra keseluruhan untuk 2 rejimen pengobatan digambarkan dalam figur 3. Ini bermakna pada analisa regresi univariate cox dengan tingkat kemaknaan 0,15, tapi menurun sampai 0,34 ketika waktu sejak diagnosis awal sampai mulai penelitian dalam suatu model multivariat. Untuk mengevaluasi efek dari cisplatin sebelumnya pada efikasi kedua kelompokm  yaitu Progression-free survival dan survival keseluruhan, kita mempergunakan sebuah model cox dengan istilah interaksi. Hasil menunjukkkan keuntungan untuk penambahan topotekan pada kedua kelompok, baik  dengan atau tanpa cisplatin sebelumnya. Untuk pasien-pasien yang tidak mendapatkan terapi cisplatin sebelumnya dibandingkan yang mendapatkan terapi, rasio hazard untuk survival keseluruhan adalah 0,63 dan 0,78, secara terpercaya (tes homogenitas risiko, P = 0.42).

Waktu mulai dari diagnosis sampai masuk studi untuk pasien dengan penyakit kambuhan/berulang merupakan faktor prognostik kuat bahkan bahkan sesudah penghitungan PS, umur, dan status penyakit pada saat masuk studi. Model RR Cox untuk estimasi progres dan kematian  untuk interval waktu ini dilaporkan pada tabel 1. untuk pasien dengan penyakit kambuhan, setiap tambahan 6 bulan berkaitan dengan penurunan risiko yang ditunjukkan dengan RR sebesar 0,81 (yaitu penurunan risiko 0,19%), secara stabil selama 30 bulan dan risiko relatif sebesar 0,35%. Secara grafis figur 4 menggambarkan pengaruh waktu sejal diagnosis awal hingga masuk studi survival bagi pasien dengan penyakit kambuhan.

Terdapat empat CRs dan 14 PRs sampai CPT, dan 14 CRs dan 22 PRs sampai CT. Angka respon keseluruhan adalah 13% (95% CI,  0,79 sampai 0,197) untuk CPT dan 27% (95% CI,  0,194 sampai 0,35; P=0,004) untuk CT (tabel 4). Data terkait penyakit yang bisa diukur untuk lesi target dikumpulkan, tetapi karena titik akhir utama adalah survival, tidak ada upaya untuk mengumpulkan data respon dan data kambuhan pada tempat kambuhan relatif terhadap iradiasi terdahulu. Kami sungguh mengharapkan informasi terkait respon di tempat penyakit (seperti pelvis saja atau ekstra pelvis dengan atau tanpa keterlibatan pelvis) dan angka respon keseluruhan dapat dibandingkan di tempat; bagaimanapun, jumlahnya terlalu kecil untuk menunjukkan analisis statistik detil pada subset-subset ini.

Diskusi
Meskipun kombinasi kemoterapi lain sudah berakibat dalam penggandaan tingkat respons obyektif dari Progression-free survival dibandinkan dengan CPT, ini adalah penelitian randomized tahap III pertama untuk menunjukkan perkembangan survival yang bermakana secara statistik untuk kombinasi kemoterapi pada pasien dengan karsinoma serviks stadium lanjut atau berulang. Meskipun perkembangan 2,9 bulan pada survival median adalah pendek, kurva survival menunjukkan pemisahan 2 bulan yang terlihat menjadi berlanjut sampai 18 bulan sejak mulainya penelitian, menyarankan manfaat yang tahan lama  dari kombinasi ini pada survival jangka panjang untuk pasien dengan karsinoma serviks stadium lanjut. Kombinasi CT adalah aktif pada pasien-pasien ini tanpa memperhatikan kemoradioterapi berbasis cisplatin yang mereka dapatkan sebelumnya dan ini adalah rejimen kemoterapi kombinasi pertama yang menunjukkan peningkatan survival yang  bermakna secara statistik bila dibandingkan dengan CPT (tabel 5).
Suatu kemungkinan yang seharusnya tidak diabaikan adalah bahwa manfaat survival dengan CT, sesungguhnya, mewakili aktivitas CPT yang berkurang karena tren yang meningkat bagi pasien untuk  menerima pengobatan terdahulu dengan cisplatin yang substansial sebagai suatu radiosensitizer. Dalam GOG 169, hanya 27% pasien yang menerima kemoradioterapi terdahulu dibandingkan dengan 57% pada GOG 179. Adalah mungkin (ada resistensi obat terhadap cisplatin) bahwa manfaat yang terlihat terutama berasal dari topotecan. Studi ini tidak memerlukan pasien yang mengalami kegagalan pengobatan setelah cisplatin untuk menerima pengobatan cross-over dengan topotecan; oleh karena itu kami tidak dapat mengenyampingkan kemungkinan bahwa survival yang meningkat merupakan akibat dari topotecan dan bukan akibat efek sinergistik untuk terapi gabungan. Dibandingkan percobaan randomized terdahulu antara CPT versus kemoterapi kombinasi, angka respon dan PFS untuk kelompok CPT pada studi sekarang adalah lebih rendah. Tetapi, median survival untuk pasien yang diobati pada kelompok CPT pada percobaan ini  adalah mirip dengan yang terlihat  pada studi-studi lain dimana pasien tidak menerima cisplatin sebagai kemoradioterapi. Lebih jauh, analisis Cox dari pasien yang mendapat cisplatin sebelumnya dibandingkan dengan yang tidak mendapat cisplatin sebelumnya menginformasikan peningkatan survival untuk tambahan topotecan pada kedua kelompok, meskipun terdapat manfaat yang lebih kecil pada progression-free survival untuk mereka dengan pengobatan cisplatin sebelumnya. Pasien yang sebelumnya tidak mendapatkan cisplatin sebagai sebuah radiosensitizer, paling tidak  memperoleh manfaat sebanyak kombinasi kemoterapi seperti pada mereka yang sebelumnya diobati dengan cisplatin dan menerima CPT. Sebagai tambahan pengobatan dengan cisplatin dalam kombinasi dengan terapi radiasi untuk penyakit primer tidak diiidentifikasi sebagai variabel prognostik pada regresi cox pada saat mencocokan waktu dari diagnosis primer sampai pendaftaran penelitian ini. Sehingga terlihat bahwa biologi tumor dapat menjadi faktor risiko yang lebih penting daripada pemberian cisplatin sebelumnya dalam menentukan respons terhadap kemoterapi, walaupun penelitian ini tidak dirancang khusus untuk menguji hipotesis ini.
Kombinasi CT yang dihasilkan dalam netropenia substansial (70% dibanding 1,4%) yang dibandingkan dengan CPT, dan hampir 18% pasien pada kelompok CT mengalami netropenia febril. Komplikasi ini dapat dikelola dengan antibiotika, modifikasi dosis protokol spesifik dan tambahan pilgrastim pada siklus pengobatan berikutnya. Toksisitas lainnya jarang sekali tercatat.
Kombinasi CT terlihat memiliki aktifitas sinergis dalam penelitian, dengan toksisitas yang tidak tumpang tindih. Pada penelitian ini dosis topotecan sebesar 0,75 mg/m2/hari selama 3 hari dianggap lebih rendah daripada harian biasanya untuk jadwal 5 hari, dan penelitian tambahan dengan dosis topotecan lebih tinggi seharusnya bisa dipertimbangan. Penelitian ini tidak dirancang untuk menguji efikasi topotecan tunggal dan tidak ada kesimpulan yang dapat ditarik terkait perannya di luar kombinasi dengan cisplatin. Data terbaru dari suatu penelitian tahap I, topotecan mingguan menunjukkan toksisitas hematologi yang lebih rendah daripada yang terlihat harian untuk rejimen 5 hari. Suatu jadwal CT mingguan menjadi penting untuk penelitian mendatang terkait karsinoma serviks stadium lanjut. Agen tunggal lainnya dengan aktifitas tercatat dalam karsinoma serviks stadium lanjut yang meliputi Vinorelbin dan gemcitabin, telah digabungkan dengan cisplatin dan seharusnya dibandingkan dengan CT pada populasi pasien ini.
Walaupun penelitian ini mewakili penelitian klinis randomized pertama untuk menunjukkan keuntungan survival kombinasi kemoterapi pada karsinoma serviks, perkembangan CPT kecil. Ada suatu kebutuhan berkelanjutan untuk kombinasi kemoterapi aktif lebih banyak, yang dapat ditingkatkan menjadi penelitian randomized untuk menciptakan hasil yang memuaskan.                                                                                                                                                                                                                                                                                                        





   



















































































































   



Artikel Terkait:

Tidak ada komentar:

Poskan Komentar

Related Posts Plugin for WordPress, Blogger...