PILIHAN TERAPI DAN KEEFEKTIFANNYA PADA INFERTILITAS YANG TAK TERJELASKAN

Infertilitas adalah kegagalan mendapatkan kehamilan setelah menikah selama satu tahun, meskipun dengan hubungan seks yang normal. Menurut European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE), infertilitas didiagnosis setelah 1 tahun suatu pasangan belum memperoleh kehamilan. Infertilitas ini ditemukan pada 10-15% pasangan. Angka infertilitas sekarang meningkat di seluruh dunia. Penyebab peningkatan insidensi infertilitas meliputi penundaan mempunyai anak, kenaikan insidensi infeksi pelvis dan berkurangnya kualitas sperma. ^(1,2)

Penyebab infertilitas meliputi: faktor wanita, faktor pria, kombinasi kedua faktor tersebut dan sebab yang tidak diketahui, masing – masing faktor ini berperan sebesar 25% pada kejadian infertilitas. Studi populasi pasien dengan infertilitas menunjukkan kira-kira 10-25% mempunyai infertilitas yang tidak terjelaskan, 20-30% disfungsi ovulasi, 20-35% kerusakan tuba, 10-50% disfungsi sperma, 5-10% endometriosis, 5% problem mukus servik dan 5% disfungsi koitus⁽³⁾. Infertilitas pada beberapa pasangan mempunyai sebab yang multipel, tetapi bagaimanapun 15-17% pasangan tidak diketemukan sebab infertilitasnya, dan disebut sebagai infertilitas yang tidak terjelaskan. Insidensi ini tergantung pada pemilihan pasien, umur pada studi populasi dan pemeriksaan infertilitas yang digunakan. Infertilitas yang tak terjelaskan bukan merupakan kondisi yang menetap, tetapi merupakan kondisi yang relatif dalam mendapatkan kehamilan. Terapi akan mempercepat kehamilan pada pasangan yang mungkin bisa hamil tanpa terapi⁽⁴⁾.

Tujuan utama terapi infertilitas adalah kelahiran bayi yang sehat. Sekarang ini dikembangkan beberapa metode penatalaksanaan terapi infertilitas yang tak terjelaskan yaitu: manajemen ekpektatif, intrauterine insemination (IUI), superovulasi dengan obat oral atau injeksi, kombinasi IUI dan superovulasi, dan teknologi reproduksi bantuan. Masing-masing metode ini mempunyai keefektifannya sendiri dalam penanganan infertilitas yang tak terjelaskan. ^(1,2,3,4)

KRITERIA DIAGNOSIS INFERTILITAS YANG TAK TERJELASKAN

Diagnosis infertilitas yang tak terjelaskan bisa ditegakkan apabila sudah dilakukan pemeriksaan infertilitas menyeluruh, termasuk pemeriksaan fisik dari masing masing pasangan. Diagnosis ini dibuat hanya setelah pemeriksaan infertilitas dasar tidak menemukan kelainan. Menurut ESHRE, pemeriksaan standar pasangan infertil adalah penilaian laboratorium yang normal pada ovulasi dan fase luteal, penilaian patensi tuba dan analisis sperma⁽¹⁾. Sedangkan menurut Balen 2003, pemeriksaan tambahan yang perlu yaitu: scanning folikel, biopsi endometrium, histeroskopi-laparoskopi, uji paska senggama, dan pemeriksaan fungsi sperma lengkap. Diagnosis infertilitas yang tak terjelaskan diberikan pada pasangan y ang pada pemeriksaan infertilitas standar hasilnya normal dan pasangan ini sudah menikah lebih dari 2 tahun. ^(1,2,3)

Menurut beberapa ahli pemeriksaan tambahan memberikan kontribusi yang kecil untuk diagnosis yang efektif, maka kurang dianjurkan. Sedangkan pemeriksaan standar infertilitas pada banyak ahli masih bervariasi, maka belum ada konsensus mengenai standar pemeriksaan yang yang paling tepat.

Ovulasi biasanya ditandai dengan adanya siklus menstruasi yang teratur,(26-32 hari dengan panjang siklus bervariasi tidak lebih dari 4 hari dari siklus ke siklus), peningkatan progesteron ovulasi pada pertengahan siklus dan fase luteal > atau sama dengan 12 hari . Perbedaan nilai standar progesteron pada 2 pemeriksaan menandakan adanya ovulasi, yaitu>16mmol/L , >18 mmol/L atau >25 mmol/L pada fase pertengahan siklus⁽⁵⁾.

Patensi tuba diperiksa dengan menggunakan histerosalfingografi (HSG), histerosalfingosonografi (HSSG) atau jika perlu dilakukan laparoskopi dan kromopertubasi. Laparoskopi diindikasikan pada wanita dengan PID, pada dismenore dan disparenia yang dicurigai karena endometriosis atau bila sebelumnya wanita menjalani operasi di bagian perut. Laparoskopi, HSG, dan HSSG sama baiknya untuk mendeteksi oklusi tuba, namun laparoskopi mungkin perlu untuk menyingkirkan faktor lain seperti endometriosis dan adesi yang mungkin tidak kelihatan dengan HSG dan HSSG. Pemeriksaan patensi tuba tidak perlu jika in vitro fertilization (IVF) atau intracytoplasmic sperm injection (ICSI) akan dilakukan pada pasien.

Analisa sperma dinilai sesuai kriteria WHO. Berdasarkan kriteria sperma normal yaitu: konsentrasi sperma lebih atau sama dengan 20 juta/ml, motilitas lebih besar atau sama dengan 50%, dan morfologi yang normal lebih dari 15%. Uji pasca senggama digunakan untuk mempelajari interaksi sperma dengan mukus servik, dan hasil normal menyingkirkan infertilitas oleh karena faktor servik⁽⁶⁾.

FAKTOR-FAKTOR YANG MUNGKIN MENJADI PENYEBAB INFERTILITAS YANG TAK TERJELASKAN

a) Disfungsi pituitary atau folikuler

Kira- kira 5% wanita dengan infertilitas yang tak terjelaskan mempunyai nilai FSH yang meninggi pada awal fase folikuler yang menggambarkan berkurangnya respon ovarium. FSH dan LH yang abnormal menggambarkan dari disfungsi axis pituitary-ovarium. Pada infertilitas yang tak terjelaskan kadang terjadi penurunan konsentrasi inhibin-B yang berkaitan dengan peningkatan konsentrasi FSH, kedua hal ini menggambarkan berkurangnya respon ovarium.. Estradiol serum pada fase folikuler dan rasio estrogen/ progesterone menunjukkan peningkatan pada wanita dengan infertilitas ini, ini menggambar-kan adanya gangguan folikulogenesis.

Gangguan pada fase luteal ditemukan 30% pada wanita dengan infertilitas yang tak terjelaskan, diiringi dengan pemendekan fase luteal atau penurunan kadar puncak progesteron serum. Pada wanita dengan umur 40-45 tahun, kejadian gangguan fase luteal lebih sering bila dibandingkan dengan wanita umur 20-29 th, serupa dengan wanita dengan infertilitas yang tak terjelaskan⁽⁵⁾.

b) Disfungsi gamet

Selain faktor-faktor hormonal, disfungsi gamet mungkin berperan pada infertil yang tak terjelaskan, gangguan folikulogenesis, gangguan pematangan oosit, berkurangnya kualitas oosit, dan defek interaksi gamet diperkirakan ikut berperan juga. Disfungsi sperma akan mengganggu kemempuan sperma dalam penetrasi mukus servik, membran pellusida, dan membran ooplasmik. Reaksi insuffisisensi akrosomik dapat menyebabkan kegagalan fertilisasi, yang kadang terlihat pada IVF. Kegagalan fertilisasi dilaporkan 5-30% dari siklus pada wanita yang menjalani IVF secara konvensional. Faktor- faktor genetik mungkin berpengaruh pada angka keberhasilan IVF pada wanita dengan infertilitas yang tak terjelaskan⁽⁴⁾.

c) Perubahan fungsi endometrium

Penjelasan lain yang mungkin untuk infertilitas yang tak terjelaskan adalah gangguan fungsi endometrium. Mungkin terdapat infeksi subakut, konsentrasi reseptor progesteron endometrium yang rendah, inadekuat induksi estrogenik pada reseptor progesteron,dan penurunan inhibin.

d) Perubahan aliran darah arteri uterina atau arteri spiralis

Peningkatan impedansi arteri uterina, hilangnya aliran end-diastolik atau abnormalitas aliran arteri spiralis pada fase midluteal diperkirakan mengganggu proses implantasi. Menurut Tinkanen, angka rata-rata pulsatiliti indek arteri uterina adalah normal diantara wanita dengan infertilitas yang tak terjelaskan, pada periode pre dan post ovulasi. Bagaimanapun juga, 15% wanita dengan infertilitas yang tak terjelaskan pada penelitian tersebut, mempunyai PI arteri uterina lebih dari 2,8, ini lebih tinggi daripada wanita tanpa riwayat infertil. Kurangnya aliran darah endometrium diperkirakan juga mengakibatkan rendahnya keberhasilan implantasi.

e) Faktor immunologis

Beberapa tipe antibodi diperkirakan mungkin menyebabkan infertilitas yang tak terjelaskan. Anti ovarium antibodi sering diketemukan (33%) pada beberapa penelitian. Anti spermatozoal dan antikardiolipin juga dicurigai sebagai penyebab infertilitas yang tak terjelaskan. Wanita dalam keadaan immunosupresi mungkin menyebabkan reaksi penolakan embrio. Selanjutnya faktor lingkungan pekerjaan, seperti suara, bahan kimia, radiasi, merkuri dan kadmium mungkin berkaitan dengan infertilitas yang tak terjelaskan⁽⁴⁾.

PILIHAN TERAPI DAN KEEFEKTIFANNYA PADA INFERTILITAS YANG TAK TERJELASKAN

Pilihan terapi untuk infertilitas yang tak terjelaskan, yaitu: manajemen ekpektatif, Clomifen citrate (CC), induksi ovulasi dengan gonadotropin, inseminasi intrauterin atau inseminasi kombinasi dengan induksi ovulasi, IVF (invitro fertilization) dan modifikasinya. Keberhasilan terapi bervariasi tergantung seleksi pasien, umur ibu, lama infertil dan jenis terapi yang digunakan.

a) Manajemen ekspektatif

Terdapat angka kehamilan spontan yang tinggi pada pasangan dengan infertilitas yang tak terjelaskan dan prognosis jangka panjangnya baik. Beberapa peneliti telah menunjukkan bahwa banyak pasangan dengan infertilitas ini akan mendapatkan kehamilan tanpa terapi. Tindakan observasi dapat dilakukan jika umur ibu dibawah 28-30 tahun dan lama infertil kurang dari 2-3 tahun. Bila umur ibu > 35 tahun, angka kehamilan menurun. Lama infertil yang lebih dari 3 tahun merupakan faktor prognosis negatif pada beberapa penelitian. Angka kehamilan spontan pada infertilitas yang tak terjelaskan adalah 1-2% per siklus diantara pasangan dengan infertilitas ini, tetapi telah dilaporkan angka yang lebih tinggi yaitu 4,1%.

Terdapat bukti bahwa paritas ibu mempengaruhi perubahan pada proses konsepsi, dan pasangan dengan infertil sekunder mempunyai prognosis yang lebih baik. Pernikahan dengan pasangan baru meningkatkan prognosis sebesar 80% pada satu penelitian. Sekitar 14% dari pasangan dengan infertilitas tak terjelaskan akan hamil tanpa terapi dalam 1 tahun dan menjadi 35% dalam 2 tahun. Angka kehamilan kumulatif tanpa terapi dalam 3 tahun adalah 30-80%. Dan dalam 5 tahun angka kehamilan kumulatif tanpa terapi adalah 80%. Kehamilan spontan pada pasangan dengan infertilitas yang tak terjelaskan kemungkinan tergantung pada umur ibu, lama infertil dan riwayat kehamilan sebelumnya⁽⁴⁾

Gambar.1 Manajemen pasien dengan infertilitas tak terjelaskan. (Isaksson& Titiinen,2004)

b) Induksi ovulasi dengan Clomifen Citrate (CC)

Clomifene Citrate telah digunakan secara luas sebagai terapi utama pada pasangan dengan infertilitas yang tak terjelaskan. Obat ini mempunyai beberapa kelebihan, diantaranya: mudah pemberiannya, lebih murah, dan efek samping yang ditimbulkannya ringan. Clomifen citrat terbukti menaikkan angka kehamilan dari 1-2% menjadi 5% pada pasangan dengan infertilitas yang tak terjelaskan⁽⁴⁾. Clomifen Citrat meningkatkan fertilitas dengan memperbaiki defek halus fungsi ovarium, defek fase luteal dan perkembangan folikel, sehingga meningkatkan jumlah folikel yang berkembang dan oosit yang dikeluarkan.

Efek samping terapi CC adalah minimal dan reaksi hiperstimulasi ovarium belum pernah dilaporkan. Efek yang bisa diprediksikan yaitu kehamilan multiple pada 8-10% kasus dan kista ovarium pada 5-10% kasus⁽³⁾.

Fisch et al melaporkan bahwa pasien yang diterapi dengan CC 100 mg dari hari 5 ke hari 9 yang mendapatkan kehamilan 10 dari 290 (3,4%) siklus CC. dibandingkan dengan 4 dari 274(1,5%) siklus placebo.(p=0,15). Pada penelitian Glazener et al secara randomized crossover placebo-controlled pada 118 pasangan, kehamilan terjadi sebanyak 24 dari 295 siklus(8,1%) pada terapi dengan menggunakan CC 100mg dan kehamilan pada kelompok plasebo sebanyak 15 dari 295 (5,1%) siklus plasebo.(p=0,17). Harrison dan O”Moore meneliti dengan CC dengan hCG pemacu ovulasi. Konsepsi terjadi pada 5 dari 159 (3,1%) siklus yang diterapi dan 1 dari 158 (0,6%) siklus placebo (p=0,15) ⁽⁷⁾.

Pada satu penelitian Clomifen 50 mg tidak efektif untuk terapi infertilitas yang tak terjelaskan. Fuji et al membandingkan 18 pasien dengan CC dan 15 pasien kontrol. Kehamilan terjadi pada 4 dari 66(6,1%) siklus yang diterapi dengan CC50 mg dan 11 dari 51 (21,5%) siklus control(p=0,04)

Berdasarkan tiga penelitian pertama, keseluruhan efek terapi CC bermakna tetapi sedikit: satu tambahan kehamilan dalam 40 siklus (95% CI 20-202) dibandingkan dengan siklus kontrol yang tidak diterapi. Penelitian Fuji et al memberikan heterogenisitas yang berarti (p=0,003). Berdasarkan keempat penelitian diatas, keseluruhan efek dari terapi CC adalah kecil dan tidak berarti: 1 tambahan kehamilan pada 76 siklus CC dibandingkan dengan siklus kontrol yang tidak diterapi⁽⁷⁾.

c) Kombinasi clomifen citrat dan inseminasi

Dalam sebuah literatur dari 8 penelitian yang meliputi 932 siklus, angka kesuburan 5,6% dengan CC dan 8,3% dengan CC/Inseminasi intrauterin. Pemakaian secara empiris CC dikombinasikan dengan inseminasi intrauterin telah diteliti oleh Deaton et al pada penelitian secara random pada 298 siklus yang diterapi yang melibatkan 67 pasangan. Dalam penelitian ini 14 kehamilan terjadi pada 148 siklus terapi(9,5%) dibandingkan dengan 5 dari 150 siklus kontrol (3,3%)^(7,8,9).

Berdasarkan penelitian oleh Deaton et al, efek terapi dari CC/ inseminasi intrauterin adalah 1 tambahan kehamilan pada 16 siklus CC/ inseminasi intrauterin. (95% CI, 9-165) dibandingkan siklus kontrol yang tidak mendapat terapi⁽⁸⁾.

d) Terapi dengan gonadotropin

Mekanisme kerja gonadotropin dalam meningkatkan angka kehamilan sama dengan mekanisme kerja Clomifen Citrat. Keduanya meningkatkan steroid gonad sehingga menghasilkan folikel multipel dan menghilangkan defek halus ovulasi. Angka kehamilan mungkin meningkat dengan banyaknya oosit yang tersedia untuk fertilisasi. Gonadotropin mungkin meningkatkan fungsi endometrium pada wanita dengan infertilitas yang tak terjelaskan.

Kerugian pemakaian gonadotropin terutama resiko kehamilan multiple. Gondotropin mempunyai lingkup terapi yang sempit; perbedaan antara dosis yang meningkatkan pertumbuhan folikel dan dosis yang menyebabkan hiperstimulasi kecil. Sehingga tidak mungkin mendapatkan angka kehamilan yang tinggi tanpa disertai peningkatan resiko kehamilan multiple. Apabila protokol stimulasi diubah dengan menggunakan dosis kecil untuk menghindari kehamilan multiple, angka kehamilan akan menurun. Sehingga monitoring ketat pertumbuhan folikel dianjurkan^.(4).

Sebuah tinjauan deskriptif dan penelitian secara random memperkirakan bahwa terapi gonadotropin merupakan terapi yang efektif dalam menangani kasus infertilitas yang tak terjelaskan, terutama bila dikombinasikan dengan inseminasi intrauterine. Aboulghar et al menemukan bahwa angka kehamilan lebih tinggi bila pasien diterapi dengan kombinasi gonadotropin dengan inseminasi intrauterine bila dibandingkan dengan manajemen ekpektatif. Pada RCT Kalstrom et al menemukan bahwa kombinasi gonadotropin/inseminasi intrauterine, lebih baik daripada CC/ inseminasi intrauterine (0,19 vs 0,04, p<0,05). Pada tinjauan dari 27 penelitian yang melibatkan 2939 siklus angka kehamilan per siklus 8% pada terapi menggunakan gonadotropin saja dan 18% pada terapi kombinasi gonadotropin dan inseminasi intrauterin⁽⁷⁾

Pada penelitian secara randomized multicenter trial oleh Guzick et al, kombinasi FSH dengan inseminasi intrauterin mempunyai angka kehamilan kumulatif lebih tinggi sebesar (33%) bila dibandingkan dengan FSH saja (19%), inseminasi intrauterin saja (18%) atau bila dibandingkan dengan inseminasi intraservikal (10%). Kombinasi FSH dan inseminasi intrauterin angka kehamilan 54 pada 618 siklus (9%) dibandingkan dengan 14 kehamilan pada 706 siklus inseminasi intraservikal (2%)^(7,9).

Berdasakan penelitian Guzick et al, efek dari kombinasi gonadotropin /inseminasi intrauterin adalah satu tambahan kehamilan pada 15 siklus FSH/inseminasi intrauterin (95% CI 11-23) dibandingkan dengan siklus inseminasi intraservikal^(7,9).

e) Inseminasi intrauterin

Penggunaan inseminasi intrauterin akan lebih baik hasilnya bila dikombinasikan dengan Clomifen citrat atau gonadotropin. Terdapat satu penelitian secara random inseminasi intrauterin dibandingkan dengan hubungan seks pada kasus infertilitas yang tak terjelaskan. Kirby et al membandingkan inseminasi intrauterin dengan hubungan seks pada 73 pasangan dengan infertilitas yang tak terjelaskan . Konsepsi terjadi pada 6 dari 145 (4,1%) siklus inseminasi intrauterin, dan 3 dari123 (2,4%) siklus hubungan seks(p=0,46). Guzick et al membandingkan inseminasi intrauterin dengan inseminasi intraservikal. Penelitian ini tidak ideal untuk kasus dengan infertilitas tak terjelaskan , karena 25% dari pasangan prianya oligospermia. Meskipun mayoritas mempunyai infertilitas yang tak terjelaskan; kehamilan terjadi pada 35 dari 717 (4,9%) siklus inseminasi intrauterin dan 14 dari 706 (2,0%) siklus inseminasi intraservikal (p=0,005).

Berdasarkan kedua penelitian ini jumlah keberhasilan pada inseminasi intrauterin adalah 4,76%, sedangkan pada kontrol adalah 2,05%, sehingga efek terapi absolut adalah (4,76-2,05) atau 2,71 (CI 0,99-4,42). Hal ini berarti dibutuhkan (100/2,71) atau 37 siklus terapi inseminasi intrauterin untuk mendapatkan satu tambahan kehamilan. Berdasarkan penelitian diatas maka terapi inseminasi intrauterin bermakna tetapi kecil: satu tambahan kehamilan dalam 37 siklus inseminasi intrauterin (95% CI 23-101) dibandingkan dengan siklus kontrol. Dengan menggunakan inseminasi intrauterin, maka masalah yang berkaitan dengan mukus servik, defek ringan motilitas dan fungsi sperma dapat dihilangkan⁽⁹⁾.

Tabel 1; Cycle fecundity rate, Isaksson & Titiinen,2004

f) Teknologi bantuan reproduksi (Assisted Reproductive Technology =ART)

Tehnologi bantuan reproduksi, digunakan oleh para klinisi berdasarkan penelitian- peneltian retrospektif dan penelitian tanpa kontrol. Tehnologi bantuan reproduksi ini terdiri atas: in vitro fertilization (IVF) dan gamete intrafallopian transfer (GIFT). Dalam sebuah tinjauan terhadap 18 penelitian, angka kehamilan pada IVF adalah 20,7% dan GIFT sebesar 27%.

Dalam ESHRE Multicenter Trial untuk terapi infertilitas yang tak terjelaskan, yang meliputi 444 pasien dengan 649 siklus terapi terdapat perbedaan secara statistik yang berarti dalam keberhasilan terapi, yaitu: superovulasi 15% per siklus, superovulasi/ inseminasi intrauterine 27%, superovulasi/ inseminasi intraperitoneal 27%, GIFT 28% dan IVF 26%⁽³⁾

1. IVF (in vitro fertilization)

In vitro fertilization dianjurkan untuk terapi pasangan dengan infertilitas tak terjelaskan , apabila terapi yang lain belum berhasil.

Tabel 2; Cycle fecundity in couples, Isaksson & Titiinen,2004

Dalam sebuah penelitian secara randomized controlled trial, IVF terbukti lebih baik bila dibandingkan tanpa terapi. Pada pasangan dengan umur ibu lebih dari 39 tahun, dianjurkan IVF sebagai terapi pertama. IVF berguna untuk mendeteksi abnormalitas gamet dan untuk menilai kapasitas fertilisasi sperma dan oosit, sehingga juga untuk menilai kualitas embrio. IVF mungkin bukan sebagai pilihan pertama dalam terapi infertilitas yang tak terjelaskan, karena keefektifan terapi IVF belum secara nyata terbukti bila dibandingkan dengan metode terapi yang lainnya. Namun bagaimanapun juga tren pemakaian IVF karena tingginya angka kelahiran hidup per wanita /pasangan yang menggunakan IVF dibandingkan dengan inseminasi intrauterine dengan atau tanpa stimulasi ovarium.

Diantara wanita dengan infertilitas tak terjelaskan yang diterapi dengan IVF, gangka kehamilan per siklus adalah17-40%. Pasangan dengan infertilitas tak terjelaskan dilaporkan mempunyai angka kehamilan lebih tinggi bila diterapi dengan IVF bila dibandingkan dengan infertilitas oleh karena factor tuba atau endometriosis. Pasangan dengan riwayat infertilitas sekunder dilaporkan mempunyai angka kehamilan lebih tinggi (26%) bila dibandingkan dengan infertile primer (11,5%) (p<0,05). Bila tidak ada fertilisasi yang terjdi pada IVF sebelumnya, ICSI merupakan terapi pilihan . Telah terbukti bahwa pasangan dengan infertilitas tak terjelaskan angka fertilisasi yang dicapai lebih tinggi meng-gunakan ICSI (65,3%) bila dibandingkan dengan IVF konvensional (48,1%)⁽⁴⁾.

2. Gamete Intra–Fallopian Transfer (GIFT) dan Zygote Intra-Fallopian Transfer (ZIFT).

(ZIFT) digunakan sebagai terapi infertilitas yang tak terjelaskan antara tahun 1980-1990. Metode ini digunakan karena diperkirakan lingkungan fisiologis tuba Fallopi lebih baik untuk fertilisasi bila dibandingkan dengan inkubator. Kerugian metode ini adalah lebih mahal dan invasive karena membutuhkan laparoskopi dan regimen stimulasi ovarium yang komplek⁽³⁾.

KESIMPULAN

1. Terdapat angka kehamilan spontan yang tinggi pada pasangan dengan infertilitas yang tak terjelaskan. Manajemen ekspektatif penting pada pasangan dengan prognosis yang baik.
2. Meskipun efek terapi mungkin relative kecil, namun terdapat bukti dari randomized clinical trials untuk mendukung terapi menggunakan Inseminasi intrauterine, CC, CC/inseminasi intrauterine, gonadotropin/ inseminasi intrauterine dan ART
3. Clomifen citrate dianjurkan untuk terapi wanita umur <35 tahun.
4. Pada wanita dengan umur > 35 tahun terapi lebih efektif (angka kehamil-an lebih tinggi) dengan menggunakan gonadoropin, atau mungkin dengan dikombinasikan dengan inseminasi intrauterine.
5. Kombinasi inseminasi intrauterine dengan gonadotropin tidak meningkatkan risiko kehamilan multipel, tetapi meningkatkan kehamilan.
6. Pada wanita umur > 39 tahun, IVF sebaiknya sebagai pilihan pertama, terutama bila infertilitasnya lama dan terapi yang lainnya gagal.

TINJAUAN PUSTAKA

1. Crosignani, Walter and Soliani. The ESHRE Multicenter Trial on The Treatment of Unexplained infertility: A Preliminary Report. European Society of Human Reproductive and Embryology. Hum Reprod 1991;6:953-958.

2. Speroff L, Fritz MA, Unexplained infertility, Clinical gynecology and infertility, 7^th edition, 2005, Lipincott William&Wilkins, p1053-7.

3. Balen. H & Jacobs H. Unexplained infertility. Infertility in Practice, Second edition, 2004;chapter 12; 299-307.

4. Isaksson.R & Tiitinen A. Present Consept of Unexplained infertility. Gynecol Endocrinol 2004;18:278-290.

5. Blacker et al. Unexplaint Infertility: valuation of the luteal phase; result of the National Center for Infertility Research at Michigan, Fertil Steril 1997;67:437-42.

6. Worl Health Organization. Laboratory Manual for Th Examination of Human Semen and Sperm- Cervical Mucus Interaction. Cambridge University Press,1999:60-1

7. American Society for Reproductive Medicine (ASRM). Effectiveness and Treatment For Unexplained infertility. Fertility and Sterility, 2004; vol 82:160-163.

8. Deaton et al. A Randomized Controlled Trial of Clomiphene Citrate and Intrauterine insemination in Couples with Unexplained infertility. Fertil Steril 1990;54:1083-1088.

9. Guzick et al.Efficacy of Treatment for Unexplained infertility. Fertil Sterril 1998;70:207-213.