Peran imunologi dalam implantasi Embrio

Keberhasilan implantasi adalah sebuah syarat yang multlak yang dibutuhkan dalam keberhasilan suatu reproduksi pada semua spesies, termasuk manusia. Sejalan dengan perkembangan ilmu pengetahuan yang ada maka penelitian tentang berbagai substansi molekuler yang berperan dalam suatu implantasi telah dikembangkan. Bahkan hingga saat ini masih terus diteliti sehingga kemungkinan di masa yang akan datang imuno-modulator berperan sebagai dasar dari reproduksi manusia.

Implantasi merupakan langkah awal dari sebuah interaksi kompleks dan proses yang melibatkan fetal-maternal interaksi. Penemuan peran berbagai molekuler antara lain adhesin, protease dan sitokin dalam implantasi beberapa tahun ini menjadi topik utama penelitian. Didapatkan bukti kuat bahwa keberadaan sitokin dan faktor-faktor pertumbuhan sebagai mediator lokal bagi steroid untuk mempersiapkan endometrium.

Kesiapan endometrium ini yang berpengaruh terhadap kejadian implantasi selanjutnya. Keberhasialan implantasi yang merupakan suatu proses yang komplex pada manusia terjadi dalam masa “implantation window” yang terjadi pada hari ke 7 hingga ke 10 sejak mid-cycle LH surge. Implantasi itu sendiri harus melalui beberapa tahap antara lain aposisi, adhesi dan invasi. Aposisi kontak terdekat antara konseptus dengan endometrium sebelum terjadinya kontak fisik antara keduanya. Saat kontak fisik terjadi maka adhesi telah berlangsung. Proses invasi terjadi saat konseptus mulai masuk dalam jaringan endometrium. Gangguan pada setiap fase ini mengakibatkan gangguan pada proses implantasi. Gangguan tersebut berdampak pada kegagalan komplit proses implantasi atau kegagalan sebagian dari proses tersebut dan pertumbuhan abnormal pada plasenta.

A. MOLEKULER FAKTOR

Peran imunologi dalam kehamilan telah diperkenalkan pertama kali 45 tahun yang lalu oleh Sir Peter Medawar. Penelitian yang ada saat ini mengungkapkan 3 grup utama faktor molekuler yang berperan dalam keberhasilan implantasi. Grup tersebut terdiri dari

1. Adhesin
2. Proteases/proteinase
3. Sitokin

A.1 ADHESIN

adalah suatu protein yang berperan pada interaksi pada permukaan sel. Beberapa subgrup adhesin telah ditemukan namun sementara ini hanya dikenal 2 subgrub yang berperan dalam implantasi yaitu selectin dan integrin. Integrin merupakan suatu glykoprotein yang terdiri dari dua subunit (α dan β). Secara keseluruhan terdapat 15 α dan 8β subunit

A.2 PROTEASE/PROTEINASE

Merupakan suatu enzim yang bertanggung jawab sebagai mediator untuk degradasi dan disolusi matrix ekstraseluler. Dalam implantasi dikenal dua golongan yang berperan yaitu serine protease dan matrix metaloproteinase.

A.2.1 SERINE PROTEASE

Urokinase plasminogen activator( uPA) dan tissue plasminogen activator (tPA) adalah termasuk dalam serine protease. Fungsi utamanya adalah mengkatalis plasminogen menjadi plasmin. uPA berperan dalam adhesi dan migrasi sedangkan tPA berperan dalam fibrinolisis. Keduanya di inhibisi oleh plasminogen activator inhibitor-1 dan 2(PAI-1dan PAI-2)

A.2.2 MATRIX METALOPROTEINASE(MMP)

Berperan dalam menghancurkan matrix ekstraseluler endometrium. Enzim inidiaktivasi oleh plasmin dan di inhibisi oleh TIMP-1,TIMP-2, dan TIMP-3.

A.3 SITOKIN

Merupakan polipeptida yang berperan dalam respon imun lokal dan sistemik, reaksi inflamatori, penyembuhan dan hemopoesis. Peran sitokin dalam implantasi sangat luas baik dalam aposisi, adhesi, awal invasi dan akhir invasi. Pada fase adhesi jenis sitokin yang berperan antara lain IL-1, LIF, M-CSF. Sedangkan T helper1 dan 2 berperan saat fase invasi.

B.IMPLANTASI

B.1 APOSISIS DAN ADHESI

Aposisi dimulai saat blastosit telah masuk dalam cavum endometrium saat LH+6. Pada saat ini beberapa sitokin antara lain IL-1,LIF dan M-CSF memainkan peranan penting dalam meningkatkan ekspresi integrin . Integrin terekspresi dan mengadakan adhesi dengan fibronectin, colagen dan laminin.

B.2 INVASI

Fase invasi merupakan fase yang paling kritis dalam implantasi. Aktivitas regulasi yang seimbang dibutuhkan pada fase ini untuk menghasikan implantasi yang sempurna. Aktivitas yang berlebihan pada fase invasi akan menghasilkan suatu kondisi yang abnormal misalnya dapat terjadi placenta akreta, plasenta perkreta atau inkreta, sedangkan aktivitas yang kurang dapat menyebabkan abortus, pre-eclamsia dan intra uterine growth retardation. Fase invasi ini dibagi menjadi 2 bagian:

1. Early invasion
2. Late invasion

B.2.1 EARLY INVASION

Mulai terjadi saat jaringan maternal terinvasi oleh jaringan fetal dimana terjadi masuknya hasil konsepsi ke dalam endometrium. Pada fase ini MMP memainkan peranannya. MMP akan ‘merusak’ membran hingga mampu menembus endometrium. MMP yang berperan terutama yaitu MMP-2 dan MMP-9 dimana keduanya memiliki kemampuan ‘merusak’ kolagen tipe IV, merupakan tipe kolagen yang dimiliki oleh lapisan teratas endometrium yang paling awal harus ditembus. MMP disekresikan dalam bentuk proenzym inaktif sehingga membutuhkan faktor molekuler lain untuk menjadi aktif yaitu plasmin dan sitokin. Konversi plasminogen menjadi plasmin bergantung pada uPA dan tPA. uPA dan tPA di inhibisi oleh PAI(plasminogen activatorr inhibitor). MMP sendiri di inhibisi oleh TIMP. TIMP akan terbentuk semakin banyak bila terstimulasi oleh TGF-β dan IL-6.

B.2.2 LATE INVASION

Pada fase ini seluruh bagian konsepsi telah terbenam dalam endometrium. Saat ini faktor imun yang ada akan merespon apakah jaringan fetal tersebut adalah “self” atau “non self” dimana nantinya akan menentukan apakah jaringan tersebut akan ditolak oleh imun ibu atau tidak. Antigen akan dipresentasikan oleh APC(antigen presenting cell) contohnya adalah makrophage akan terbentuk TH-1 atau TH-2 yang selanjutnya akan menginduksi terbentuknya sitokin . Penelitian menunjukkan bahwa TH-1 bertanggung jawab atas kejadian fetal rejeksi. Dan TH-2 terjadi kehamilan normal.

Melalui berbagai penelitian saat ini makin dipahami bahwa imunologi memiliki peran dalam keberhasilan reproduksi khususnya proses implantasi.Namun belum sepenuhnya dipahami bagaimana cara kerja mediator imunologi yang ada hingga penelitian masih terus dikembangkan.

Diharapkan di masa yang akan datang penguasaan pemahaman dan penanganan gangguan reproduksi yang berkaitan dengan defek faktor imunologi dalam proses implantasi dapat diterapkan dalam dunia medis. Bahkan hal tersebut diharapkan mampu memberikan kemajuan di bidang reproduksi secara in vitro dimana nantinya pengembangan embrio secara in vitro mampu dilakukan dengan media yang milieu nya mendekati keadaan endometrium yang sebenarnya.

DAFTAR PUSTAKA

1. K.J.H.Lim,MD,MRCOG.Molecular factor in human implantataion: adhesion molecules,proteases and cytokines.Review Malaysian J Pathol 2003;25(1):1-13.

2. Maaike S,et al.Embryogenic implantation:cytokines, adhesion molecules and immune cells in establising an implantation enviroment.Journal of leukocyte biology 2009;85

3. Speroff L. Clinical Gynecologic Endocrinology And Infertility : Sperm and egg transport,fertilization,implantation. Lippincott Wiliam & Wilkins 2005 : 246-54

4. Andrew Sharkey.Cytokines and implantation.Review of reproductive 1998;3,52-61.

5. E.Demitriadis,et al.Cytokine,chemokines and growth factors in endometrium related to implantation.Human reproductive update. July 2005

6. Hong-yuan huang,MD.The cytokine network during embryo implantation.Chang Gung Med J 2006 vol 29;(1):25-35

7. Andrew M Sharkey,Stage-specific expression of cytokine and receptor messenger ribonucleic acid in human preimplantation embryos. Biology of reproduction 1995;(53):955-62.