AMENORE HIPOTALAMUS FUNGSIONAL

Amenorrhea hipothalamus fungsional adalah suatu kodisi karakteristik yang ditandai ketidak adanya menstruasi oleh karena supresi pada axis hipothalamik- pituitary-ovarium tanpa adanya kelainan anatomi atau penyakit organik yang mendasari. Remaja atau wanita muda datang dengan keluhan amenore selama 6 bulan atau lebih.

Tiga tipe utama dari amenore hipotalamus fungsional adalah yang berhubungan dengan stres, penurunan berat badan ataupun exercise. Hal ini bisa terjadi pada wanita yang berat badannya kurang ataupun pada yang berat badannya normal, tapi dalam banyak kasus ketiga faktor diatas ada. Terlepas dari pemicu spesifik, amenore hipothalamus fungsional ditandai oleh adanya penekanan pulsatility dari gonadotropin – releasing hormone (GnRH). Banyak perubahan fisiologis yang terjadi oleh karena kondisi ini. Perubahan meliputi aktifitas yang berlebihan dari sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (dengan peningkatan sekresi kortikotropin-releasing hormone, hormon adrenocorticotropin, kortisol, dan opioid endogen) dan gangguan pada sumbu hipotalamus-hipofisis-tiroid (termasuk tingkat rendah ke normal dari thyrotropin, peningkatan tingkat baliknya triiodothyronine, dan tingkat rendah triiodothyronine), menunjukkan sebuah pola “euthyroid sick” seperti yang tampak pada penyakit kronis dan kelaparan (gbr.1). sebuah defisit energi (yang dapat terjadi secara independen dari berat badan) tampak menjadi faktor penting dari amenore hipotalamus baik yang disebabkan karena kehilangan berat badan maupun karena exercise. Leptin tampaknya memainkan peran penting dalam regulasi disfungsi hipotalamus, dan penambahan leptin mengakibatkan terjadinya GnRH pulsatility dan menstruasi.

Amenore hipotalamus mencerminkan suatu keadaan dari defisiensi estrogen, yang mungkin mempengaruhi puncak kepadatan tulang pada wanita muda. Exercise menunjukkan manfaat pada tulang rangka tapi tidak berarti jika terjadi amenore. Istilah “female athlete triad” mengacu pada ketersediaan energi yang rendah (dengan atau tanpa gangguan makan), amenore, dan osteoporosis.

DIAGNOSIS

ANAMNESIS

American Academy of Pediatrics dan American College of Obstetricians and Gynecologist telah menganjurkan bahwa status menstruasi dianggap sebagai “tanda penting” pada setiap kunjungan klinis rutin, mengingat pentingnya estrogen untuk tulang dan jaringan lain. Pada remaja yang diasumsikan siklus menstruasinya mempunyai pola yang reguler sebelum onset amenore, evaluasinya secara substansial tidak berbeda dari orang dewasa.

Selain kehamilan, amenore hipotalamus fungsional dan sindroma ovarium polikistik adalah penyebab paling sering dari amenore sekunder. Anamnesis yang dilakukan harus mencakup apakah ada penurunan berat badan, gangguan makan, berolahraga ataupun stres psikososial. Pasien harus ditanyai tentang kebiasaan olahraga dan diit, dan stresor terakhir. Diantara siswa sekolah menengah, siswi perempuan yang dilaporkan muntah hanya untuk mengatur berat badan 60% lebih banyak yang mengalami menstruasi yang ireguler dibandingkan yang tidak muntah.

Perhatian juga harus diberikan jika ada alternatif diagnosis seperti adanya galaktore, sakit kepala atau perubahan visual (yang menunjukkan kemungkinan adanya prolaktinoma atau tumor pituitari lainnya) dan gejala-gejala dari disfungsi thyroid atau kondisi medis kronis lainnya. Gangguan perasaan atau gangguan kejiwaan kronis lainnya dapat juga berhubungan dengan amenore. Yang harus ditanyakan juga adalah tentang penggunaan obat-obatan yang dapat mempengaruhi menstruasi, khususnya antipsikotik dan kontrasepsi. Diantara pasien yang menerima obat anti psikotik, sebanyak 50% mengalami kelainan menstruasi dan 12% terjadi amenore. Obat anti psikotik memiliki efek antagonis pada reseptor dopamin di pituitari, yang menghilangkan efek penghambatan dopamin pada sekresi prolaktin, sehingga menghasilkan hiperprolaktinemia yang menekan pulsatil pelepasan GnRH. Amenore juga biasa terjadi pada wanita yang menggunakan pil kombinasi oral secara kontinu atau disuntik medroxy progesterone acetate.

PEMERIKSAAN FISIK DAN TES LABORATORIUM

Pemeriksaan fisik harus mengeluarkan tanda-tanda dari hiperandrogenisme (misalnya hirsutisme dan jerawatan) yang paling sering mengarah ke sindroma ovarium polikistik, tetapi alternatif lain dapat mengindikasikan adanya onset akhir dari hiperplasia adrenal atau tumor yang mensekresi androgen, terutama jika terdapat tanda-tanda virilisasi (misalnya pola kebotakan laki-laki, clitoromegali, dan perubahan suara). Tanda-tanda muntah juga harus diperhatikan, termasuk gusi lecet, kehilangan enamel gigi, dan pembengkakan parotis. Pemeriksaan eksternal ginekologi dapat menunjukkan adanya mukosa vagina yang tipis dan kemerahan pada wanita muda yang mengalami defisiensi estrogen. Pemeriksaan bimanual harus menyingkirkan adanya benda asing atau massa pada adnexa, dan yang paling penting dalam kasus amenore primer adalah mencari hymen imperforata, anomali ductus mulerian (dengan adanya vagina yang lebih pendek dan tidak adanya rahim), atau insensitivitas androgen (kantong vagina buntu). Tes laboratorium harus mencakup tes untuk subunit ᵦHCG, thyrotropin, dan free thyroxine (untuk menyingkirkan baik primer maupun sentral hipotiroidisme), prolaktin, FSH (untuk menyingkirkan ovarian insufficiency), dan free testosterone dan dehydroepiandrosterone sulfate (untuk menyingkirkan hiperandrogenisme). Hasil tes fungsi thyroid pada pasien dengan gangguan pola makan menyerupai pada mereka yang hipothyroidisme sentral. Hitung darah lengkap dan pemeriksaan kimia darah harus dilakukan untuk menyingkirkan penyakit kronis yang bermanifestasi amenore.

Pasien dengan amenore hipotalamus mempunyai karakteristik tingkat estradiol serum yang rendah atau rendah atau rendah sampai normal kadar LH dan FSH, sedangkan respon gonadotropin terhadap stimulasi GnRH tetap. Pada pasien dengan dugaan amenore hipotalamus, pemeriksaan FSH saja sudah merupakan informasi yang memadai untuk menyingkirkan insufisiensi ovarium. Pemberian jangka pendek medroxyprogesterone acetate (10 mg selama 10 hari) mungkin berguna pada evaluasi; onset perdarahan menstruasi normal setelah penghentian obat ini (biasanya 1-3 hari) menunjukkan kecukupan estrogen. Namun pada kasus yang jarang withdrawal bleeding ini terjadi karena adanya patologis dari penyebab amenore, seperti insufisiensi ovarium dini.

MRI dari otak bukan pemeriksaan yang rutin diperlukan pada pasien yang diduga amenore hipotalamus. Namun hal ini diindikasikan jika ada pasien yang memiliki riwayat sakit kepala hebat atau sakit kepala yang persisten, muntah terus menerus yang bukan disebabkan oleh karena rangsangan dari diri sendiri, hipotiroidisme sentral, hiperprolaktinemia atau galaktore, atau perubahan pada rasa haus,buang air kecil, atau penglihatan.

STRATEGI PENGOBATAN

- Penambahan Berat Badan dan Pengurangan Latihan

Dengan mengurangi pembatasan pola makan dengan penambahan berat badan dan pengurangan latihan atau aktivitas berat biasanya menyebabkan restorasi menstruasi. Namun kesulitan akan muncul pada pasien amenore hipotalamus ini untuk mengubah kebiasaan yang sudah lama dilakukan. The American College of Sport Medicine menyarankan kontrak tertulis harus dilakukan antara atlit dan klinisi yang memberikan kriteria ambang batas berat dan hemodinamik (misalnya denyut jantung dan tekanan darah) yang dapat diterima untuk pelatihan lanjutan dan kompetisi. Pengalaman klinis menunjukkan bahwa pendekatan multidisiplin, termasuk keterlibatan aktif dokter perawatan primer (internist, dokter anak, atau spesialis dalam masalah-masalah kesehatan remaja dan dewasa), ahli gizi dan ahli psikoterapi dapat membantu, meskipun data tentang kemanjuran jangka panjang dari pendekatan ini masih kurang.

Masih ada perdebatan mana yang penting apakah berat badan atau persentasi lemak tubuh yang diperlukan untuk kembalinya ovulasi dan menstruasi yang teratur.

Fakta bahwa androgen adrenal dan ovarium dikonversi menjadi estradiol melalui aktifitas aromatase dalam lemak telah menunjukkan bahwa ada tingkat ambang batas lemak tubuh yang diperlukan untuk menstruasi berlanjut. Namun data dari studi selama 2 tahun yang melibatkan 100 remaja dengan anorexia nervosa memberikan tantangan pada hipotesis ini. Pada gadis-gadis ini, menstruasi kembali pada berat badan standar rata-rata yaitu 91.6±9.1% dari berat badan ideal; dalam 6 bulan setelah pencapaian berat tersebut, menstruasi berlanjut pada 86% dari mereka. Namun ada perbedaan yang signifikan dalam berat badan,IMT, atau persentase lemak tubuh antara mereka yang memiliki kembalinya menstruasi 1 tahun dan yang tidak. Dari catatan, berat yang diperlukan untuk restorasi menstruasi adalah 2,0 kg lebih tinggi dari berat badan saat mens hilang. Dalam 1 tahun studi di follow up, dari 56 remaja dengan amenore, rata-rata IMT pada kembalinya menstruasi (yang terjadi pada 64% dari subyek) berada dipersentil 27, dan setengah dari subyek ini berada diantara 14 dan 39 persentil pada saat kembalinya menstruasi. Namun, subyek yang menstruasinya tidak kembali yang telah diukur kenaikan berat badan dan IMT menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dengan yang menstruasinya kembali. Mayoritas dari pasien-pasien yang mengalami peningkatan berat badan mengalami kembalinya menstruasi lebih cepat. Fitur klinis dari mereka yang melakukan perbaikan berat badan dan mereka yang tidak restorasi menstruasinya belum jelas.

Data tentang manfaat relatif dari rejimen makanan dan modifikasi latihan pada remaja dan wanita muda dengan amenore hipotalamus masih kurang. Sebuah studi yang tidak memakai kontrol, melibatkan 4 atlit yang mengalami amenore yang berpartisipasi dalam 20 minggu diintervensi masalah diit dan latihannya menyarankan bahwa siklus menstruasi dapat dipulihkan dengan peningkatan ketersediaan energilebih dari 30 kkal per kg massa lemak bebas tubuh per hari. Namun desain penelitian yang dibuat tidak mungkin untuk menentukan apakah perubahan gizi (vs modifikasi latihan atau faktor lainnya) yang bertanggung jawab terhadap kembalinya menstruasi. Kebutuhan protein dari atlit yang terlibat dalam latihan yang intensif lebih tinggi dari yang tidak terlibat(usia subyek kontrol) (1,2-1,6g/kg/hari vs 0,8g/kg/hari). Asupan lemak tampaknya menjadi lebih penting. Dalam suatu penelitian yang membandingkan 8 pembalap sepeda perempuan yang mengalami amenore hipotalamus dengan 8 subyek kontrol yang cocok menurut usia dan IMT, persentase kalori yang berasal dari lemak sebesar 16,3% untuk pembalap sepeda dan 31,6% untuk subyek kontrol. Namun data mengenai efek asupan lemak meningkat pada pemulihan menstruasi pada wanita dengan amenore hipotalamus masih kurang.

- Pendekatan Psikososial

Sebuah observasi yang tidak terkontrol dari wanita muda dengan amenore hipotalamus telah mengidentifikasi beberapa gambaran umum antara lain: kesempurnaan, anamnesis yang dilaporkan tentang pengalaman masa kanak-kanak yang merugikan, paparan peristiwa yang menyebabkan stres, kebutuhan untuk mendapatkan pengakuan sosial, dan perubahan pola makan. Strategi mengurangi stres dapat menyebabkan kembalinya menstruasi. Sebuah percobaan acak dalam 20 minggu, membandingkan terapi perilaku kognitif dengan observasi antara 16 wanita normal sampai berat yang mengalami amenore hipotalamus (yang tidak dengan psikopatologi atau olah raga yang berat), ovulasi kembali terjadi pada 6 wanita yang menjalani terapi kognitif dibandingkan dengan 1 wanita yang tidak dalam grup yang diobservasi. Dalam sebuah studi yang tidak terkontrol, hipnoterapi yang diikuti dengan pemulihan menstruasi terjadi pada 9 dari 12 wanita yang mengalami amenore hipotalamus. Observasi ini masih memerlukan percobaan acak yang lebih besar.

- Intervensi untuk mengurangi bone loss

Sebagian besar data dari management dari kekurangan estrogen pada wanitra muda dengan amenore diperoleh dari studi yang melibatkan pasien dengan anorexia nervosa. Sedangkan pil kontrasepsi oral umumnya diresepkan dari tempat praktik dengan tujuan untuk meningkatkan status tulang rangka, pada beberapa studi (termasuk tiga penelitian acak,percobaan terkontrol), pemberian estrogen dan progestin tidak menyebabkan peningkatan yang signifikan dari kepadatan tulang. Pada satu percobaan acak terkontrol, kombinasi terapi dengan kontrasepsi oral dan ILGF 1 pada wanita dengan anorexia nervosa menunjukkan sedikit peningkatan kepadatan tulang rangka (peningkatan 1,8% pada kepadatan mineral tulang belakang) selama periode 9 bulan. Data yang terbatas menunjukkan pemberian bifosfonat mengurangi turnover tulang dan meningkatkan kepadatan tulang pada remaja dan dewasa dengan anorexia nervosa. Namun mengingat potensi risiko (misalnya retensi obat pada tulang rangka dalam jangka panjang dan mungkin efek teratogenik selama kehamilan), lebih banyak lagi data yang diperlukan untuk obat ini dapat disahkan penggunaanya dimasyarakat. Untuk manfaat yang berkelanjutan berhubungan dengan kesehatan tulang, rehabilitasi nutrisi dan penurunan aktifitas berat merupakan strategi yang direkomendasikan. Asupan kalsium yang adekuat (1300mg/hari) dan vitamin D (400-1000 IU/hari) dianjurkan meskipun dosis suplemen ini masih diperdebatkan.

- Pengobatan Infertilitas

Bagi wanita dengan amenore hipotalamus yang ingin hamil, induksi ovulasi dengan GnRH pulsatil atau injeksi gonadotropin adalah pilihan pengobatannya. Sebuah analisis retrospektif terhadap 30 wanita yang mendapat terapi gonadotropin dan 41 wanita yang mendapat terapi GnRH pulsatil menunjukkan tingkat ovulasi dari 93 % hingga 97%; terapi GnRH berkaitan dengan rendahnya kejadian kehamilan multipel dibandingkan dengan pada terapi gonadotropin. Defisiensi estrogen pada wanita dengan amenore hipotalamus sering memiliki respon yang rendah pada induksi ovulasi dengan clomiphene citrate. Dalam satu penelitian yang melibatkan 8 wanita, pemberian estrogen dengan progestin menunjukkan perbaikan laju ovulasi setelah pemberian clomiphene, meskipun pendekatan ini masih memerlukan penelitian lebih lanjut. Pola hipogonadotropik hipogonadisme tidak menetap pada pasien tersebut, dan respon dapat bervariasi, tergantung berat dan status estrogennya. Data yang dibutuhkan adalah mengenai hubungan antara peningkatan berat badan atau pengurangan latihan dan pemulihan dari ovulasi dan kesuburan.

AREA KETIDAKPASTIAN DAN PEDOMAN

Patofisiologi yang mendasari amenore hipotalamus belum dipahami sepenuhnya. Pengurangan latihan dan rehabilitasi nutrisi direkomendasikan untuk pemulihan menstruasi dan perbaikan kesehatan tulang, tapi penelitian masih diperlukan untuk menunjang perbaikan gaya hidup dari pasien dengan amenore hipotalamus ini dan untuk hasil jangka panjang dari pendekatan ini.

Data yang terbatas menunjukkan Leptin dan antagonis opioid dapat memperbaiki ovulasi pada wanita dengan amenore hipotalamus, meskipun efek dari beberapa obat ini pada remaja belum diteliti. Pada studi percobaan terapi Leptin pada wanita dengan amenore hipotalamus 3 dari 8 wanita mengalami ovulasi setelah pengobatan. Pada dua percobaan dengan naltrexone , 3 dari 3 wanita dalam percobaan pertama dan 12 dari 24 wanita pada percobaan kedua mengalami ovulasi. Data yang berhubungan dengan pengukuran kepadatan tulang dengan dual-energy x-ray absorptiometry (DXA) dengan risiko fraktur pada remaja dan wanita muda adalah jarang. Lebih banyak penelitian diperlukan untuk memahami manfaat dan risiko dari terapi estrogen dan perawatan lainnya (misalnya dehydroepiandrosterone, ILGF 1, dan bifosfonat) pada kepadatan mineral tulang, terutama pada remaja dan wanita muda, khususnya pada puncaknya.

Sebuah task forces yang telah diorganisir melalui International Society for Clinical Densitometry telah mempublikasikan pedoman untuk pelacakan DXA pada remaja dan wanita muda, termasuk rekomendasi bahwa dokter mempertimbangkan melakukan baseline DXA scans pada remaja dengan anorexia nervosa yang mengalami amenore. The American College of Sports Medicine telah merekomendasikan pelacakan kepadatan tulang, dukungan gizi, dan strategi untuk menurunkan stres pada atlit wanita dengan amenore hipotalamus.

KESIMPULAN DAN REKOMENDASI

Pasien dalam sketsa telah mengalami amenore sekunder yang berhubungan dengan peningkatan latihan dan penurunan berat badan. Deti diit dan riwayat olah raga harus diperoleh, harus diperhatikan sikap terhadap makan dan citra tubuh, dan pasien harus di mintai keterangan tentang stres psikososialnya. Pemeriksaan dasar harus mencakup penilaian fungsi tiroid, prolaktin, dan FSH. Sebuah pemeriksaan fisik menyeluruh diperlukan untuk memastikan bahwa tidak ada kelainan fisik dari penyakit kronis atau perangsangan muntah sendiri, dan pemeriksaan panggul harus menilai status estrogen dan menyingkirkan terdapatnya kelainan. Foto polos diperlukan untuk mencari kemungkinan stress fracture oleh karena adanya rasa nyari pada kaki, pengujian kepadatan tulang diperlukan mengingat durasi dari amenore tersebut. Progestin challenge dipertimbangkan untuk menentukan status estrogen. MRI otak tidak dilakukan oleh karena tidak adanya gejala neurologis atau bukti lain yang menunjukkan disfungsi hipotalamus atau pituitari.

Jika tidak ada penyebab amenore lain yang teridentifikasi, pasien harus diberikan edukasi tentang efek dari latihan yang berlebihan dan penurunan berat badan terhadap siklus haid dan risiko yang berkaitan dengan kehilangan kepadatan massa tulang. Dokumentasi dari fraktur stres akan menjamin penghentian sementara dalam latihan, tapi pengurangan harus dianjurkan dalam berbagai hal, karena pengurangan latihan dan asupan kalori yang adekuat akan menghasilkan kembalinya mens.konsultasi dengan ahli gizi dan kesehatan mental harus dilakukan, dan asupan gizi, tingkat latihan dan ada atau tidaknya periode menstruasi harus diikuti dari waktu ke waktu. Pil kontrasepsi tidak boleh diberikan untuk tujuan memperbaiki kepadatan massa tulang, karena beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa terapi ini tidak mengurangi kehilangan kepadatan tulang pada pasien-pasien tersebut.

DAFTAR PUSTAKA

1. Gordon CM. Functional Hypothalamic Amenorrhea. The New England Journal of

Medicine 364;4. NEJM Org July 22,2010,

2. Caronia LM, Martin C, Welt CK, et al.A Genetic Basis for Functional Hypothalamic

Amenorrhea. The New England Journal of Medicine 364;3. NEJM Org January 20,

2011.

3. Liu JH, Bill AH. Chapter 5-Central Causes of Amenorrhea. Endotext.com, October

5, 2009.

4. Hunter TM, Heiman DL. Amenorrhea: Evaluation and Treatment. American

Academy of Family Physicians, 2006

5. Laughlin GA, Dominguez CE, Yen SSC. Mutritional and Endocrine-Metabolic

Aberration in Woman with Functional Hypothalamic Amenorrhea. Journal of

Linical Endocrinology and Metabolism, vol 8, no 1. The Endocrine Society, 1998.