Efikasi dan keamanan vaksin profilaksi terhadap infeksi HPV servikal pada wanita

Vaksin HPV

Vaksin adalah zat yang terbuat dari bagian virus atau kuman yang tujuannya untuk meningkatkan daya tahan tubuh terhadap penyakit tertentu. Isu tentang dapat dibuatnya vaksin untuk HPV sudah mulai dipublikasikan pada majalah Frontiers in Bioscience di awal tahun 2003.

Kebanyakan vaksin profilaktik merupakan partikel protein mirip virus (VLP) yang dibuat dari struktur protein yang dikenal sebagai L1. Penelitian klinis fase 1 memperlihatkan tingkat keamanan dan respon imun yang dihasilkan cukup baik, tetapi data tentang efektifitasnya masih terbatas. Yang dimaksud dengan efektivitas vaksin adalah kemampuan vaksin ini untuk mencegah kanker bila diberikan pada manusia. Percobaan tentang efektivitas vaksin sampai saat ini masih terus dievaluasi termasuk pembuatan vaksin yang berasal dari peptida E6 dan E7, gabungan beberapa protein lain, plasmid DNA tak berkapsul dan vaksin virus rekombinan.

Para peneliti di institut kanker nasional Amerika Serikat dan beberapa tempat lain tengah mempelajari bagaimana mekanisme HPV dapat merubah sebuah sel menjadi lesi prakanker dan bagaimana perubahan ini dapat dicegah. Mereka menggunakan pola pertumbuhan HPV pada laboratorium untuk menemukan cara mencegah terjadinya infeksi dan penyakit lain yang menyertai dan mencoba membuat vaksin yang dapat mencegah berkembangnya HPV. Saat ini vaksin untuk human papiloma virus itu sedang dalam penelitian klinis tahap III. Penelitian klinis tahap III melibatkan sampel manusia dari berbagai pusat penelitian dan beberapa diantaranya telah mencapai 18.000 orang. Hasil sementara menunjukkan vaksin ini dapat melindungi infeksi yang sudah menetap selama 2-4 yahun. Hasil keseluruhan dari penelitian klinis tahap III dapat kita lihat 1-2 tahun mendatang.

Sebuah jurnal kedokteran yang diterbitkan di inggris pada pertengahan tahun 2003 menyatakan rekombinan partikel protein vaksin mirip virus (VLP) HPV dapat ditoleransi dengan baik dan dapat mencegah dengan sempurna (mendekati 100%) serangan infeksi virus HPV tipe 16. Sementara itu peneliti lain menyimpulkan seluruh vaksin yang sudah dibuat cukup aman dan dapat ditoleransi baik oleh tubuh manusia. Data-data pendahuluan yang ada juga mengindikasikan bahwa vaksin tersebut secara klinis sangat efektif.

Saat ini penelitian tentang vaksin HPV telah mencapai akhir dari uji klinis tahap III dengan melibatkan lebih dari 50.000 orang di hampir 35 negara. Efektifitasnya juga diujicobakan pada pria. Vaksin ini direncanakan akan diajukan ke badan pengawas obat dan makanan Amerika Serikat (FDA) awal tahun 2006 untuk mendapatkan persetujuan.

Merck & Co dan GlxoSmithKline (GSK) adalah dua perusahaan besar yang saat ini sedang bersaing dalam pembuatan vaksin HPV. Merck menghasilkan vaksin quadrivalen yaitu vaksin bagi virus HPV  6, 11 dan 6, 18 sedangkan GSK menghasilkan vaksin bagi vaksin virus HPV tipe 16 dan 18.

Penemuan vaksin anti HPV telah menunjukkan suatu revolusi besar di abad ini. Bagaimana tidak, dengan ditemukannya vaksin ini berarti 20-30 tahun yang akan datang tidak akan ditemukan lagi kanker servik karena HPV. Adenokarsinoma servik adalah jenis kanker servik lain yang ditemukan dalam porsi kecil dan sebabnya belum diketahui.

HPV (Human Papilloma Virus)

Human Papilloma Virus (HPV) termasuk golongan papovavirus yang merupakan virus DNA yang dapat bersifat mutagen. HPV berbentuk ikosahedral dengan ukuran 55 nm, memiliki 72 kapsomer dan 2 protein kapsid. Infeksi virus HPV telah dibuktikan menjadi penyebab lesi prakanker, kondiloma akuminatum dan kanker. Meskipun HPV pada umumnya menyerang wanita tetapi virus ini juga mempunyai peranan dalam timbulnya kanker pada anus, vulva, vagina, penis dan beberapa kanker orofaring.

Terdapat 138 strain HPV yang sudah dapat diidentifikasi, 30 di antaranya dapat ditularkan lewat hubungan seksual. Walaupun umumnya HPV ditularkan melalui kontak seksual, tidak seorang dokterpun dapat memperkirakan kapan infeksi itu terjadi. Kebanyakan infeksi HPV juga dapat mengalami remisi setelah beberapa tahun. Beberapa diantaranya akan menetap tanpa atau dengan menyebabkan abnormalitas pasa sel.

Beberapa tipe HPV bersifat virus risiko rendah, karena jarang menyebkan kanker. Sedangkan tipe yang lain bersifat risiko tinggi yang dapat memicu kanker. Virus HPV risiko tinggi yang dapat ditularkan melalui hubungan seksual adalah tipe 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68,69 dan mungkin masih terdapat beberapa tipe lain. Di Indonesia, tipe virus yang menyebabkan kanker adalah 16,18 dan 52. Tipe virus risiko tinggi biasanya menimbulkan lesi rata dan tak terlihat dibandingkan tipe risiko rendah yang menimbulkan pertumbuhan seperti jengger ayam pada tipe HPV 6 dan 11 atau dikenal sebagai kondiloma akuminatum. Perlu dicatat mayoritas virus HPV risiko tinggi dapat mengalami remisi secara spontan. Penelitian yang ada menunjukkan bahwa lebih dari 90% kanker servik disebabkan oleh HPV, yang 70%nya disebabkan oleh tipe 16 dan 18 sesuai dengan yang dipublikasikan dalam Lancet Oncology bulan april 2005. Dari kedua tipe ini HPV 16 sendiri menyebabkan lebih dari 50% kanker servik. Seseorang yang sudah terkena infeksi HPV 16 memiliki kemungkinan terkena kanker servik sebesar 5%. Kanker servik yang disebabkan HPV umumnya berjenis karsinoma sel skuamosa (1).

Kemungkinan seorang wanita terpapar dengan infeksi HPV selama kehidupan seksualnya mencapai 70%. Sedangkan faktor risiko yang dapat mempermudah terjadi karsinoma sel skuamosa adalah hubungan seksual dini, pasangan seksual yang banyak, merokok dan pemakaian kontrasepsi oral.

Penelitian yang dilakukan di laboratorium memperlihatkan HPV memiliki selubung protein yang dikenal dengan kapsid mayor L1 dan minor L2 serta memproduksi protein yang dikenal sebagai protein E1, E2, E5, E6 dan E7. Protein E1 dan E2 berperan dalam proses replikasi. Sementara protein HPV E5 mungkin berkaitan dengan reseptor PDGF, E6 akan mempengaruhi protein p53 dan E7 dengan protein RB. Protein RB dan p53 ada pada semua manusia dan berfungsi mencegah pertumbuhan sel abnormal. Dalam hal ini terjadi mutagenesis pada sel. Peneliti menggunakan jalur ini untuk melakukan interupsi proses pertumbuhan. Adanya antigen virus seperti struktur protein kapsid L1, onkoprotein E6 dan E7 menjadi salah satu dasar dibuatnya vaksin HPV.

Walaupun sukar untuk didefinisikan dengan tepat adanya respons imun alami menjadi sangat penting dan terdapatnya kelemahan pada sistem imunitas seluler berkorelasi dengan peningkatan penyakit dan kanker (3).

Ko-faktor terkait HPV

Ko-faktor yang dapat memudahkan terjadi perubahan epitel pada srvik adalah penggunaan produk tembakau, infeksi mikroba, defisiensi vitamin, pengaruh hormonal dan keadaan imunosupresi (3).

Pada mereka yang perokok nikotin, hidrokarbon dan tar yang disekresikan di daerah servik terbukti bersifat mutagenik. Imunitas di daerah servik menurun dengan berkurangnya antigen presenting langerhans cell. Meningkatnya risiko juga terjadi pada perokok pasif.

Sedangkan mikroba yang dapat mengganggu integrasi epitel di daerah servik adalah chlamidia trachomatis, Neisseria gonorheae, herpes simplek virus (HSV), dan trikomonas vaginalis.

Pada penelitian terbukti bahwa kondiloma akuminatum akan tumbuh lebih cepat saat kehamilan. Estrogen diduga menjadi salah satu kofaktor yang membuat replikasi DNA HPV. Sementara pil kontrasepsi oral diduga akan menyebabkan defisiensi asam folat yang akan mengurangi metabolisme mutagen. Sedangkan penggunaan kondom atau yang sejenis hingga saat ini belum terbukti mengurangi kejadian infeksi HPV. Ditemukan HPV DNA tipe risiko tinggi yang menetap dapat menjadi pertanda bekembangnya neoplasia di daerah servik.

Konsumsi vitamin A, C dan e dipercaya akan memproteksi daerah servik. cislycopene yang terdapat banyak dalam sayuran akan mengurangi HPV DNA risiko tinggi yang persisten sebanyak 50%.

Infeksi HPV onkogenik merupakan faktor penyebab kanker servik. Tujuh puluh persen kasus kanker servik invasif di dunia disebabkan oleh Human Papilloma virus (HPV) 16 atau 18, dan HPV 16 merupakan tipe terbanyak, ditemukan pada 55% kasus, diikuti oleh HPV 18 dalam 15% kasus(2). Tipe HPV onkogenik lain yaitu 31, 33, 35, 45, 52 dan 58 secara filogenetik terkait HPV 16 dan 18 terdapat sekitar 18% dari semua kasus. Hasil dari RCT vaksin profilaksi HPV menunjukkan konsistensi efikasi tinggi dalam mencegah infeksi dan lesi prekanker servik berkaitan dengan tipe vaksin onkogenik HPV (HPV 16 dan 18) serta terhadap tipe filogenetik onkogenik terkait. Bagaimanapun, oleh karena variabilitas studi populasi, komposisi vaksin, dan populasi efikasi yang dinilai dengan analisis berbeda, pemahaman hasil publikasi dapat berbeda. Membutuhkan juga populasi besar dalam studi,mencakup keluarga penderita dan tenaga kesehatan untuk melihat dasar informasi pilihan vaksin mereka.

Dua meta analisis telah mempublikasikan evaluasi efikasi dan keamanan profilaksi L1 VLP vaksin HPV. Beberapa jurnal juga telah mempublikasikan hasil yang sama dari RCT individual. Bagaimanapun, penelitian tersebut mempunyai keterbatasan dalam menilai hasil akhir klinis multipel pada RCT dan komposisi partikel mirip virus yang berbeda. Selain itu, sejak publikasi metaanalisis sebelumnya, RCT terbaru yang meneliti proteksi silang telah dipublikasikan. Penelitian yang ada bertujuan untuk menyediakan penilaian komprehensif tentang keamanan dan efikasi vaksin terhadap hasil akhir virologikal dan klinis menggunakan teknik sistematik review dan meta-analisis (4).

Hasil

Lesi servik high grade atau lebih berat (CIN2+) termasuk CIN grade 2-3, adenokarsinoma insitu (AIS) dan karsinoma servik merupakan hasil akhir yang direkomendasikan untuk menentukan efikasi vaksin HPV profilaksi oleh WHO dan umumnya dilaporkan pada kebanyakan penelitian. Oleh karena itu, dipilih sebagai hasil akhir untuk efikasi pada tinjauan ini. Secara persisten infeksi HPV merupakan prekusor wajib CIN 2-3 dan kanker servik, tipe spesifik infeksi persisten dipilih sebagai hasil akhir untuk efikasi. Lebih lanjut, manajemen displasia servikal pada semua grade berkaitan dengan biaya perawatan kesehatan pada negara maju. Perkiraan efikasi CIN 1+ atau lebih buruk  (CIN 1+) dapat memberikan pengetahuan pengaruh penting vaksinasi pada biaya kesehatan. CIN 1+ juga dievaluasi sebagai hasil sekunder. Selain itu juga dinilai terjadinya efek samping sebagai penilaian keamanan vaksin (4).

1.      CIN2+ berkaitan dengan HPV 16

Pada sebuah penelitian dengan peserta 28.639 partisipan sekitar 0,47 (95% CI: 0,36-0,61) pada ITT kohort, sesuai dengan efikasi 53% dan indikasi statistik keuntungan penggunaan vaksin. Bagaimanapun,terdapat heterogenisitas signifikan diantara penelitian (cochrane Q, p < 0.001; I2=87%). Perbandingan efikasi dilaporkan oleh kohor PPP menunjukkan penurunan signifikan sekitar 96% pada CIN2+ pada koresponden dengan vaksinasi.

2.      CIN2+ berkaitan dengan HPV

Sebuah penelitian menunjukkan keuntungan signifikan vaksinasi sekitar 84% proteksi terhadap HPV 18.

3.      CIN 1+ berkaitan dengan HPV 16

Vaksin dengan komposisi yang berbeda menunjukkan proteksi yang baik terhadap terjadinya CIN1+ oleh karena HPV 16 sebanyak 57%.

4.      CIN1+ berkaitan dengan HPV 18

Vaksin HPV memberikan proteksi terjadinya CIN1+ karena HPV 18 sebanyak 78%.

5.      Infeksi HPV 16 persisten lebih 6 bulan

Infeksi HPV 16 persisten lebih 6 bulan didefinisikan sebagai terdeteksinya DNA HPV pada dua atau lebih berturutan paling sedikit 4 bulan sebanyak 85%.

6.      Infeksi HPV 18 persisten lebih dari 6 bulan

Vaksin terbukti memberikan proteksi signifikan terhadap infeksi HPV 18 persisten lebih dari 18 bulan sekitar 76% dan 95%.

7.      CIN2+ dan infeksi persisten lebih dari 6 bulan berkaitan dengan HPV 31/33/45/52/58

Vaksin menurunkan risiko CIN2+ akibat HPV non onkogenik  sekitar 40% proteksi silang

8.      Infeksi HPV 16 lebih dari 6 bulan.

Yang dimaksud infeksi HPV 16 lebih dari 6 bulan adalah ditemukannya DNA HPV pada dua atau lebih pemeriksaan selama sekurangnya 4 bulan dari ditemukannya kasus tersebut sebanyak 94%.

Efek samping

Nyeri pada tempat suntikan merupakan efek samping yang paling sering dilaporkan mancakup sekitar 83 – 93,4% pada kelompok vaksin dan 75,4 – 87,2% pada kelompok kontrol. Nyeri kepala dan keletihan juga sering dijumpai pada sekitar 50-60% pasien. Efek samping serius berupa kehamilan abnormal, kelainan darah dan limfatik, kelainan hepatobilier, gangguan sistem imun, gangguan kardial dan vaskuler, gangguan gastrointestinal, gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat, gangguan sistem saraf, gangguan psikiatri, gangguan ginjal dan urinaria, gangguan sistem reproduksi dan payudara, gangguan respiratori thorak dan mediastinum, gangguan kulit dan jaringan subkutan, neoplasma, infeksi, komplikasi prosedur dan keracunan. Efek samping serius yang paling banyak dilaporkan adalah kelainan janin dan abortus spontan. Efek samping serius berkaitan dengan suntikan yaitu bronkospasme, gastroenteritis, nyeri kepala, hipertensi, nyeri pada tempat suntikan, Penurunan pergerakan sendi pada tempat suntikan, hipersensitif terhadap injeksi, menggigil, nyeri kepala dan demam (4).

Kesimpulan

Dari semua penelitian pada sebuah metaanalisis membuktikan bahwa vaksin profilaksis memiliki efikasi tinggi dalam mencegah infeksi HPV dan lesi terkait prekanker servik. Efikasi terhadap infeksi HPV 16 dan 18 sangat mengesankan mencapai 95%. Jika wanita muda dalam masa seksual aktif mendapat keuntungan terbanyak dari vaksin HPV, pada sisi lain vaksin tidak bermanfaat pada wanita yang pernah mendapat infeksi pada masa lalu atau mengalami infeksi aktif pada saat vaksinasi. Data preliminer dari vaksin quadrivalent menunjukkan 90% efikasi terhadap infeksi persisten 6 bulan, CIN 1-3 atau wart.

Profilaksi vaksin memberikan perlindungan mandekati 100% terhadap CIN2+ pada wanita yang sebelumnya pernah terinfeksi. Data tersebut menunjukkan bahwa wanita pada masa reproduksi yang lebih tua masih dapat memperoleh keuntungan dari vaksin profilaksi tersebut. Apakah vaksin memberikan proteksi jangka panjang merupakan pertanyaan penting yang belum terjawab. Dua penelitian melaporkan efikasi tinggi terhadap infeksi HPV jangka panjang (53 bulan dan 60 bulan). Folow up terlama yaitu 8,5 tahun vaksin monovalen dengan efikasi 64% terhadap HPV 16.

Penelitian tentang efikasi jangka panjang vaksin bivalen dan quadrivalent sangatlah penting. Pada beberapa penelitian menunjukkan proteksi terbatas terhadap CIN 2 berkaitan dengan HPV tipe onkogenik nonvaksin yang secara filogenetik terkait dengan HPV 16 dan 18. Terbatasnya proteksi silang terhadap infeksi persisten lebih dari 6 bulan secara konsisten tampak pada HPV 31 dan memiliki proteksi lebih lemah terhadap infeksi HPV 45 dan 33. Tidak terdapat proteksi yang signifikan terhadap infeksi HPV 52 dan 58. Manfaat tambahan dapat diperoleh dari pengurangan lanjutan insiden kanker servik dan lesi prekanker setelah vaksinasi. Bagaimanapun, apakah proteksi silang masih ada pada jangka panjang dan jika ada, bagaimana efikasi vaksin non HPV dan vaksin HPV perlu dijelaskan.

Efek samping injeksi baik lokal maupun sistemik secara umum ringan. Efek samping serius yang paling sering ditemui adalah gangguan kehamilan. Efek samping serius yang berkaitan langsung dengan vaksin adalah jarang. Sehingga perlu dicatat bahwa data tentang gangguan kehamilan masih sangat terbatas. Akan tetapi tes kehamilan tidak direkomendasikan pada wanita yang akan divaksinasi. Data lebih lanjut terhadap luaran kehamilan dan efek jangka panjang terhadap bayi hidup diperlukan untuk penilaian lengkap terhadap keamanan vaksin dan untuk memberikan informasi terhadap pilihan vaksin pada wanita yang akan menggunakannya. Efikasi terhadap penyakit anogenital, vulva dan vagina masih belum dapat dibuktikan. Oleh karena sedikitnya penelitian, maka tidak ada data mengenai efikasi terhadap setiap tipe vaksin.

Pada sebuah sistematik review melaporkan bahwa vaksin VLP memiliki efikasi tinggi dalam mencegah infeksi persisten dan penyakit servik pada wanita muda. Vaksin tersebut aman dan secara umum ditoleransi dengan baik. Vaksinasi pada gadis remaja yang belum melakukan aktifitas seksual sangat efektif dalam mencegah kanker servik serta kelainan servik. Pertanyaan mengenai efikasi jangka panjang dan keamanan masih perlu dibuktikan.