SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS (SERMs)

I. PENDAHULUAN

Hormon estrogen merupakan salah satu hormon steroid kelamin, karena mempunyai struktur kimia berintikan steroid yang secara fisiologik sebagian besar diproduksi oleh kelenjar endokrin sistem produksi wanita. Pria juga memproduksi estrogen tetapi dalam jumlah jauh lebih sedikit, fungsi utamanya berhubungan erat dengan fungsi alat kelamin primer dan sekunder wanita. Hal yang spesifik bagi hormon ini pada wanita usia subur ialah sekresinya dari ovarium berlangsung secara siklik dan peranannya yang sangat penting dalam mempersiapkan kehamilan. Hormon ini juga berperan dalam proses perubahan habitus seorang anak perempuan menjadi wanita dewasa, kemudian menjelang akhir masa reproduksi produksinya mulai menurun dan sekresinya tidak lagi bersifat siklik.   

Reseptor Estrogen telah digambarkan sejak empat dekade yang lalu. Reseptor Estrogen mempunyai dua reseptor yaitu reseptor α (ER α)  dan reseptor β (ERβ).Kedua reseptor dikode oleh gen yang berbeda dan jaringan yang di ekspresikan bervariasi melintasi berbagai organ. ER α diekspresikan terutam pada jaringan reproduksi (uterus, payudara, dan ovarium), liver dan sistemsaraf pusat sedangkan ER β di ekpresikan pada jaringan yang lain sperti tulang, endothelium, paru-paru, traktus urogemital,ovarium, system saraf pusat dan prostat.

Kedua reseptor ini dibentuk oleh rantai tunggal polipeptida dengan 565 asam amino untuk ER α dan 530 asam amino untuk ER β.

Reseptor estrogen merupakan anggota dari superfamili reseptor-hormon

inti, yang memiliki kira-kira 150 anggota yang telah dikenal. Reseptor

estrogen memiliki beberapa domain fungsional. Domain yang berikatan

dengan DNA terdiri dari dua ikatan seng yang terlibat dalam pengikatan

dan dimerisasi reseptor. Domain yang berikatan dengan ligan berisi

perangkat asam amino berbeda yang mengikat ligan berbeda; domain ini

juga berinteraksi dengan protein koregulator. Domain terminal-N

memiliki derajat variabilitas yang tinggi dan normalnya terdiri dari

domain transkripsi yang bisa berinteraksi secara langsung dengan factor

faktor perlengkapan transkripsional. Domain terminal-C mengkontribusi

kapasitas transaktivasi reseptor.

II. SELECTIVE ESTROGEN RESEPTOR MODULATORS (SERMs)

Istilah “modulator reseptor estrogen selektif” diperkenalkan untuk

mendefinisikan ligan nonsteroid seperti tamoksifen yang antagonis

dengan kerja estrogen dalam beberapa jaringan, seperti payudara dan

mirip kerjanya pada tempat lainnya seperti uterus. Di antara wanita

postmenopause, kerja agonis estrogen menyebabkan tulang untuk

menjagadensitas dan dalam sistem kardiovaskuler dan otak

untuk menjaga fungsinya, tetapi tidak pada payudara atau endometrium.

Raloksifen memiliki efek seperti estrogen pada jaringan tulang dan pada

Konsentrasi lemak serum, tetapi tidak pada payudara dan jaringan

endometrium. Pada otak, bagaimanapun, raloksifen lebih dari antagonis

estrogen, karena meningkatnya gejala-gejala vasomotor dari defisiensi

estrogen.

Selective Estrogen Receptors Modulators (SERMs) disebut selektif karena bekerja dengan cara memblok kerja estrogen/antagonist (antiestrogenic) pada sel-sel payudara dan dapat mengaktifkan kerja estrogen/agonist  (estrogenic) pada sel-sel yang lain seperti tulang, liver dan sel-sel uterus.  

Mekanisme selektivitas jaringan dari ikatan ini adalah kompleks.

Pada kedua reseptor estrogen α dan reseptor estrogenβ,konformasi domain

ikatan ligan mengubah jalur yang berbeda ketika mengikat reseptor.  

Akibatnya, konformasi domain transaktivasi utama diubah sehingga

permukaan berbeda terpapar dengan koaktivitator atau represor reseptor

nukleus. Oleh karena itu, efek transkripsional bisa bervariasi. Contohnya,

tamoksifen dan raloksifen bertindak sebagai aktivitor transkripsionalpada

tempat protein pengaktivasi-1 ketika membentuk kompleks dengan

reseptor estrogen β tetapi menekan transkripsional ketika pembentukan

kompleks dengan reseptor estrogen α. Estradiol mengaktivasi traskripsi

ketika berikatan dengan dengan reseptor estrogen α tetapi menekankan

efek transkripsional yang berlawanan ketika berikatan dengan reseptor

estrogen β.

III. KLASIFIKASI SERMs

Ada lima kelompok kimia SERMs: tripehenylethylenes, benzotiophenes, tetrahydronaphtylenes, indoles dan benzopyrans.

Tripehenylethylenes dikembangkan untuk terapi kanker payudara yang estrogen dependent Contohnya Tamoxifene dan Toremifene.

Tamoxifene menginduksi efek positif pada densitas tulang sedangkan Toremifene menyebabkan reduksi ringan pada densitas tulang. Campuran lain grup ini juga merangsang stimulasi uterus dan untuk alasan ini pengembangannya dibatasi dan penggunaannya terbatas pada kasus-kasus kanker payudara, sedangkan yang lain masih dalam fase awal pengembangan.

Benzotiophenes adalah kelompok kedua. Raloxifene adalah molekul utama kelompok ini dan sekarang ini digunakan luas untuk preventif dan terapi osteoporosis. Kelompok SERNs ini adalah antiresorptif pada tulang, tidak mempunyai efek stimulasi pada endometrium, dan mempunyai efek estrogen-like pada lemak. Raloxifene mempunyai efek menghambat ER positive sel-sel kanker payudara. Arzoxifene adalah SERMs yang lain dari kelompok ini yang saat ini dalam fase III percobaan klinik.

Tetrahydronaphtylenes. Lasofoxifene adalah perwakilan utama kelompok ini. Lasofoxifene saat ini dalam pengembangan tahap lanjut (fase III percobaan klinik).

Indoles.Bazedoxifene dan pipendoxifene adalah dua molekul utama dari kelompok ini. Saat ini dalam fase III percobaan klinik menunjukkan fungsi protektif tulang, menurunkan kolesterol dan tidak mempunyai efek pada uterus pada OVX (ovariectomized) dan intak dari tikus percobaan.

Benzopyrans. Ormeloxifene digunakan sebagai kontrasepsi.

IV. KESIMPULAN

Walaupun mekanisme aksi estrogen atau SERMs pada reseptor estrogen belum diketahui dengan pasti, kerja estrogen pada jaringan target di modulasi oleh dua reseptor yaitu reseptor estrogen α (ER α) dan resptor estrogen β (ER β).

Selective Estrogen Receptor Modulators atau SERMs saat ini yang digunakan luas adalah Tamoxifene untuk terpai kanker payudara dan Raloxifene yang digunakan untuk pencegahan dan terapi osteoporosis.

Penelitian tentang SERMs masih terus dilakukan untuk mendapatkan SERMs yang ideal. Beberapa diantaranya sudah dalam tahap penelitian klinis.

SERMs akan menjadi salah satu pilihan bagi wanita yang akan menggunakan terapi sulih hormon untuk mengatasi berbagai masalah dalam usia menopause.

The ideal SERM is one that prevents bone loss, has no risk of uterine  or breast cancer, a +ve effect on lipids & cardiovascular system, relieves PMS and maintains cognitive function of the brain

REFERENSI

1.     Perez AD. Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs): original article. Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n 4 Agosto 2006.

2.     Jordan VC, Gapstur S, Morrow M. Selective Estrogen Receptor Modulator and Reduction in Risk of Breast Cancer, Osteopporosis, and Coronary Heart Disease. Journal of the National Cancer Institute; Vol 93, no 19, October 3, 2001: 1449-1457.

3.     Ohmichi M, Tasaka K, Kurachi H et al. Molecular Mechanism of Action of Slective Estrogen Receptor Modulator in Target Tissues Endocrine Journal 2005; 52 (2): 161-167.

4.     Purdie DW. Selective Estrogen Receptor Modulators in Gynaecology. Gynaecology Forum; Vol 6, No 1, 2001: 21-23.