Hormon Anti Mullerian sebagai penanda PCO

Anti Mullerian Hormon (AMH) merupakan protein dimer yang dihasilkan oleh ovarium dan memiliki dua fungsi utama dalam pembentukan folikel. AMH menunda perkembangan folikel primordial dan menurunkan sensitivitas folikel ovarium terhadap FSH. Tujuan referat ini untuk mempelajari AMH sebagai marker dalam upaya mengetahui kasus infertilitas akibat PCOS. Sindrom PCOS dialami sekitar 10% wanita infertil dan penggunaan marker biologis berguna bagi klinisi untuk membantu memprediksi adanya PCOS, sehingga mereka dapat mengirim pasien pada ahli ginekologi. ¹

Muller inhibiting factor atau Muller inhibiting substance, merupakan glycoprotein yang dibentuk dari dua subunit identik, masing-masing dengan berat molekul 72 kDa. Hormon AMH disebut juga AMH merupakan keluarga growth factor, yang terdiri dari 35 struktur peptid berbeda, mencakup inhibin, activin, growth differentiation factor dan bone morphogenic protein. Hingga beberapa tahun yang lalu, AMH diketahui berfungsi dalam diferensiasi karakteristik seksual laki-laki. AMH tidak disekresikan di embrio wanita, sehingga terjadi pertumbuhan organ seksual wanita. Ekspresi hormon AMH pada wanita berbeda pada tiap tingkat umur kehidupan dan mulai terdeteksi pada umur kehamilan 36 minggu. Konsentrasinya mencapai maksimal selama reproduksi, mulai menurun pada masa dewasa dan menghilang saat menopause. AMH dihasilkan oleh sel granulosa folikel primer, mencapai puncak pada folikel preantral dan dihasilkan dalam jumlah lebih kecil pada folikel antral. Pada folikel antral tersebut, pertumbuhan mulai tergantung FSH. AMH merupakan faktor regulasi rekruitmen awal dan fase rekruitmen siklik folikel dominan dan memiliki potensi autokrin dan parakrin dalam perkembangan folikel. ¹

Setelah periode fertilitas optimal pada usia 18-30 tahun, kualitas oosit berkurang bersamaan dengan kehilangan folikel secara progresif. Pada wanita yang memiliki ovulasi normal, kadar serum AMH meningkat perlahan, mencapai puncak selama pubertas dan kemudian menurun secara progresif dengan berjalannya waktu.⁶ Penurunannya terdeteksi dengan marker umur ovarium. Lebih dari itu, studi terbaru menunjukkan bahwa AMH berhubungan dengan jumlah folikel antral kecil.¹¹ Observasi ini mendukung hipotesis bahwa kadar serum AMH menunjukkan status folikel ovarium dengan lebih baik (relatif stabil selama siklus) daripada penanda hormonal lainnya (FSH, LH, Estradiol dan inhibin B) dan membuktikan bagaimana AMH dapat menjadi kandidat terbaik sebagai penanda cadangan ovarium. ^1,2

 

Infertilitas dan PCOS dan peran AMH

Perilaku reproduksi telah berubah dramatis selama abad terakhir dan penting untuk mampu mengidentifikasi hilangnya fertilitas wanita sesegera mungkin. Banyak wanita yang menunda kehamilan saat kualitas dan jumlah folikel ovarium mulai menurun. Tanda pertama penuaan ini adalah peningkatan kadar FSH pada usia 35-40 tahun, saat periode menstruasi mulai memendek. Oleh karena itu, mengetahui usia ovarium penting bagi pasien yang direncanakan terapi IVF, perlu diingat bahwa kemungkinan kehamilan dan kelahiran bayi menurun bertahap mulai umur 37-38 tahun. Dari pandangan tersebut, AMH diusulkan untuk digunakan dalam evaluasi respon pasien yang menjalani program reproduksi berbantu.^2,7 AMH merupakan kandidat yang potensial secara klinis dalam upaya membuat strategi yang ditujukan dan dikhususkan pada karakteristik pasien dan mampu meningkatkan manfaat pengobatan secara fisiologis, psikologis dan ekonomis. Banyak penelitian yang mendukung penggunaan AMH pada program reproduksi berbantu sebagai metode non invasif dalam memperkirakan jumlah folikel antral. AMH saat ini diusulkan sebagai tes hormonal pada infertilitas wanita dan diagnosis PCOS. Diagnosis PCOS jika ditemukan dua dari tiga kriteria berikut: bukti klinis dan biokimia hiperandrogenisme (pengecualian oleh karena penyebab lain kelebihan androgen), oligo atau anovulasi dan ovarium polikistik (ESHRE dan ASRM 2003). Data tersebut menyadarkan kita bahwa pemeriksaan kadar AMH pada tes rutin program reproduksi berbantu adalah berguna secara kuantitas maupun kualitas, tidak hanya pada penilaian respon pasien tetapi juga pada penilaian klinis. ^1,5

Penggunaan AMH

Banyak tes dan marker telah digunakan dalam mengetahui patologi ovarium. Diantara tes tersebut adalah (prolaktin, TSH, 17-hydroksiprogesteron), konfirmasi serum marker patologi ovarium (FSH, LH, estradiol, inhibin B), pemeriksaan marker invasif (USG transvaginal atau laparaskopi untuk menghitung folikel antral) dan dalam beberapa tahun terakhir, kadar AMH.^1,10 Tes lain untuk PCOS adalah androstenedione, testosterone, free testosterone, dehydroepiandrosterone. Diagnosis ini tidak hanya untuk mendapatkan kemungkinan terbesar hasil positif pengobatan, tetapi juga menghindari potensi bahaya akibat pengobatan. ^1,2,8

Pada penelitian oleh Sergio Parco et al (2011), bertujuan untuk mengetahui kegunaan analisis serum AMH sebagai tes diagnosis PCOS sebelum dilakukan pengobatan. Untuk mengidentifikasi cost effective, metode klinis non invasif, yang juga dapat menurunkan stress psikologis pasien. AMH dapat diukur pada semua hari dalam satu siklus, karena tidak terdapat fluktuasi dan memiliki variabilitas antar individu dan intra individu yang rendah.

Banyak penelitian terbaru membuktikan bahwa konsentrasi AMH 3-4 kali lebih tinggi pada PCOS dibanding tanpa PCOS. Terdapat dua hipotesis yang menjelaskan keadaan ini. Pertama bahwa folikel berubah menjadi kista fase antral atau preantral dan tetap pada tahap ini dan terus mensekresi hormon, kedua adalah sel granulosa menghasilkan lebih banyak AMH yang terdeteksi pada fase folikular. Pada masa lalu, perubahan status reproduksi dan kadar AMH diketahui melalui kadar FSH dan LH. korelasi terbalik ini ditemukan pada banyak penelitian serta terbukti pada oleh Sergio Parco dkk. Penelitian tersebut menyimpulkan bahwa AMH dapat digunakan untuk mengidentifikasi PCOS dan merupakan penanda andal pada infertilitas akibat faktor usia. Tes hormonal lainnya seperti FSH dipengaruhi oleh siklus menstruasi dan identifikasi dengan USG transvaginal atau laparaskopi merupakan tes invasif dalam menghitung jumlah folikular dan kapasitas residual ovarium.

AMH berguna dalam pemeriksaan folikulogenesis dan kemampuan ovarium pada berbagai keadaan seperti infertilitas dan untuk mendiagnosis PCOS, untuk mencegah kemungkinan risiko pasien akibat program reproduksi berbantu yang tidak efektif dan menggunakan IVF atau transfer embrio in vitro hanya setelah pemeriksaan klinis lengkap. ¹

PCOS meliputi gambaran klinis dan biokimiawi yang luas dan walaupun mekanisme penyebab PCOS masih sedikit diketahui, penyebab yang paling mungkin adalah gangguan seleksi folikel dominan sehingga terjadi anovulasi.²

Gangguan mekanisme seleksi berakibat akumulasi folikel antral kecil, yang berkontribusi signifikan dalam produksi AMH. AMH menurunkan sensitifitas folikel terhadap FSH, yang mengakibatkan gangguan seleksi folikel. Dicurigai bahwa aktifitas aromatase pasien PCOS mungkin menurun karena folikel PCOS tidak memproduksi estrogen (E2) dalam jumlah banyak. AMH juga menghambat aktivitas aromatase, sehingga AMH dianggap berpengaruh pada beratnya PCOS.²

Penelitian sebelumnya mendapatkan bahwa cairan folikular dan serum wanita PCOS mengandung kadar AMH tinggi. Kadar serum AMH wanita PCOS berkaitan dengan jumlah folikel antral. Peningkatan dua hingga tiga kali jumlah folikel yang berkembang menunjukkan peningkatan dua hingga tiga kali kadar serum AMH. Pada PCOS, kelebihan folikular disebabkan peningkatan jumlah folikel antral kecil yang berukuran 2-5 mm. Menariknya, folikel yang melewati fase ini, kadar AMH-nya berkurang. Oleh karena itu tidak mengherankan jika kadar AMH serum berhubungan positif dengan jumlah folikel berukuran 2-5 mm, tetapi tidak pada folikel berukuran 6-9 mm pada pasien PCOS. Temuan bahwa kadar AMH juga meningkat pada cairan folikular wanita PCOS menunjukkan bahwa peningkatan kadar serum AMH tidak hanya akibat peningkatan jumlah folikel yang berkembang, tetapi juga akibat dari peningkatan produksi AMH oleh tiap folikel. Hingga sejauh ini masih sedikit diketahui tentang faktor yang mengatur ekspresi AMH pada ovarii.

Pengelompokan wanita anovulasi dengan atau tanpa ovarium polikistik, dengan jumlah folikel antral (12 folikel tiap ovarium berdiameter 2-9 mm) atau volume ovarium (10 ml), membuktikan bahwa serum AMH tinggi secara signifikan pada kelompok PCO daripada pada pasien non PCO. Kadar serum pada wanita non PCO tampak tinggi dibanding kelompok kontrol. Hal ini menunjukkan bahwa kumpulan folikel kecil yang tidak terdeteksi oleh USG mungkin meningkat dan berpengaruh terhadap kadar AMH pasien anovulasi. Pengelompokan wanita PCOS berdasar ada atau tidaknya hiperandrogenisme menunjukkan bahwa kadar AMH berbeda signifikan di antara kelompok.² Kedua kelompok memiliki kadar AMH yang tinggi dibanding kelompok kontrol, tetapi kadar pada pasien PCO dan hiperandrogenisme cukup meningkat. Menariknya, jumlah folikel antral kecil tidak berbeda pada kedua kelompok dan analisis regresi multipel menunjukkan bahwa jumlah folikel dan kadar testosteron masing-masing berkaitan dengan kadar AMH. Hasil tersebut menunjukkan bahwa kelompok folikel yang tidak tampak mungkin meningkat dengan adanya peningkatan kadar androgen. Pada kera rhesus, androgen memacu inisiasi pertumbuhan folikel primordial, proliferasi sel granulosa dan theka. Sangat dimungkinkan bahwa dalam kondisi tersebut folikel mampu memproduksi lebih banyak AMH. Karena AMH menghambat aktivitas aromatase, konsentrasi androgen lokal dapat meningkat, yang mungkin mengakibatkan mekanisme umpan balik positif antara AMH dan androgen. Akan tetapi, mekanisme dibalik kaitan positif antara androgen dan AMH memerlukan penelitian lebih lanjut, hal ini karena pada pria selama pubertas terdapat hubungan terbalik antara AMH dan testosteron. Oleh karena itu, akan sangat menarik untuk menganalisis kadar dan pola AMH menggunakan analisis imunohistokimia pada wanita PCO dengan atau tanpa hiperandrogenisme.

Pada wanita PCOS, kadar serum AMH juga terkait dengan gambaran klinis lainnya, seperti durasi siklus, volume ovarium rata-rata, kadar testosteron dan androstenedion serta indek androgen bebas, dimana tidak terdapat hubungan dengan inhibin B dan E2.

Sebagian wanita dengan PCOS adalah gemuk dan mengalami resistensi insulin serta terdapat hiperinsulinemia terkompensasi. Peningkatan kadar insulin pada wanita PCOS dapat menyebabkan hiperandrogenisme, karena insulin bekerja sinergis dengan LH dalam meningkatkan produksi androgen oleh sel theka. Akan tetapi, kadar serum AMH tampaknya tidak berkaitan dengan BMI dan kadar insulin. Sebaliknya, pada penelitian La Marca dkk (2004b) mendapatkan korelasi positif antara kadar serum AMH dan indek HOMA, sebuah indek resistensi insulin dihitung dari kadar insulin puasa dan glukosa puasa.

Perbaikan kadar insulin dengan obat penurun insulin, yang secara tidak langsung mempengaruhi produksi androgen, bermanfaat pada PCOS. Pada penelitian wanita obesitas, metformin menurunkan kadar androstenedion dan angka ovulasi, walaupun kadar androgen masih diatas nilai normal. Pemberian metformin juga menghasilkan penurunan serum AMH setelah 8 bulan pengobatan, dimana jumlah folikel tidak berubah signifikan. Pada sebuah penelitian yang lebih kecil, pengobatan dengan metformin selama 6 bulan juga hanya sedikit menurunkan kadar AMH dan kadarnya tetap tinggi dibanding kontrol. Walaupun AMH dan androgen berkorelasi positif pada wanita PCOS, penurunan kadar AMH bisa disebabkan secara sekunder oleh penurunan androgen karena pengobatan metformin. Lebih jauh, karena jumlah folikel tidak berubah dalam jangka waktu pendek, penelitian jangka panjang dibutuhkan untuk mengetahui pengaruh jangka panjang obat penurun insulin terhadap kadar AMH.

Pada wanita usia reproduksi, kadar AMH menurun dengan meningkatnya usia pasien PCOS. Bagaimanapun, penurunan kadar serum berbeda signifikan dibanding kontrol. Sebuah penelitian follow-up meneliti fenomena ini secara lebih detail dengan mengukur kadar AMH pada kontrol dan wanita PCOS dalam dua waktu dengan interval waktu 2,6 tahun. Walaupun kadar AMH menurun karena waktu pada kedua kelompok, tetapi hanya terjadi sedikit penurunan pada wanita PCOS. Hasil tersebut juga sama dengan penelitian oleh Piltonen et al. (2005) dimana secara kontras pada kontrol dengan usia yang sama dengan kadar AMH yang tidak terdeteksi, wanita dengan PCOS memiliki kadar AMH yang tinggi. Hal ini menunjukkan bahwa proses penuaan ovarium pada PCOS mengalami perlambatan, mungkin karena supresi pertumbuhan folikel primordial karena tingginya AMH. Akan tetapi, ini juga menunjukkan bahwa kelelahan pada kelompok folikel primordial terjadi lebih lambat pada PCOS karena kelompok folikel primordial intrinsiknya meningkat. Data mengenai usia menopausal pada wanita PCOS sangat jarang. Akan tetapi, penelitian yang lebih kecil menunjukkan bahwa wanita dengan PCOS mengalami menopause pada usia lebih tua.

Terdapat korelasi positif antara kadar AMH dan jumlah folikel antral pada wanita PCOS. Peningkatan kadar AMH pada wanita tersebut membuktikan bahwa kadar serum AMH dapat digunakan dalam diagnosis PCOS. Perbedaan dalam kadar serum AMH antara sub kelompok PCOS menunjukkan bahwa AMH juga dapat digunakan untuk menentukan subklasifikasi sindrom yang heterogen ini. Bagaimanapun, diperlukan lebih banyak lagi penelitian untuk mengetahui nilai cutoff-nya. Selain itu, diperlukan juga penelitian untuk mengetahui apakah AMH dapat digunakan juga dalam menentukan perbaikan fungsi ovarium setelah pengobatan pada wanita PCOS. ²

Konsentrasi AMH cairan Folikuler

Walaupun terdapat beberapa penelitian mengenai kadar sirkulasi AMH pada pasien PCOS, belum ada penelitian yang membandingkan konsentrasi AMH cairan folikuler dari ovarium wanita yang tidak terstimulasi dengan PCOS dan wanita yang berovulasi normal. Kadar AMH cairan folikuler dan serum pasien PCOS yang menjalani IVF tinggi secara signifikan daripada pasien endometriosis atau adhesi pelvis. Eksperimen menggunakan kultur in vitro sel granulosa menunjukkan bahwa kadar rata-rata AMH lebih tinggi pada media dari derivat PCOS dibanding dari ovarium normal. Selain itu, FSH eksogen menurunkan produksi AMH oleh sel granulosa secara in vitro pada pasien PCOS, dimana penambahan LH meningkatkan produksi AMH. Efek ini tidak tampak pada sel granulosa ovarium normal.³

Kadar serum AMH yang tinggi pada pasien PCOS mungkin karena banyaknya folikel. Setiap folikel ovarium polikistik mensekresi jumlah AMH yang sama seperti pada ovarium normal. Sebaliknya, dikatakan bahwa produksi AMH pada PCOS lebih tinggi tiap sel granulosa dan bahwa terdapat penurunan AMH secara eksponensial saat ukuran folikel meningkat, terutama pada folikel yang berdiameter 10 mm dan dalam ukuran tersebut secara normal terjadi seleksi folikel. Penurunan AMH ini mungkin penting bagi folikel dominan agar terseleksi dan AMH mungkin berperan menghambat pertumbuhan.^3,5 Bagaimanapun, peningkatan produksi AMH oleh sel granulosa ovarium PCOS telah dibuktikan secara in vitro, dengan adanya berbagai faktor mitogenik lainnya. Hal ini masih belum jelas apakah peningkatan kadar AMH pada PCOS merupakan hasil dari peningkatan jumlah folikel antral kecil atau apakah folikel individual memproduksi AMH dalam jumlah banyak.

Terdapat penelitian yang membandingkan kadar AMH dalam cairan folikuler folikel ukuran 4-8 mm dari ovarium tidak terstimulasi pasien PCOS dan kontrol normal. Serta penelitian mengenai korelasi AMH cairan folikular pada kedua kelompok terhadap kadar LH serum dan testosteron bebas.

AMH cairan folikular tinggi secara signifikan pada wanita dengan PCOS dibanding dengan kontrol (P<0,0001) berkisar antara 159.4 hingga 923.7 ng/ml, dengan mean 504.3 ng/ml (median 466.2 ng/ml). Dibanding pada kontrol antara 7.4 hingga 386.5 ng/ml, dengan mean 107 ng/ml (median 78 ng/ml).

Mean AMH cairan folikuler pada PCOS 60 kali lebih tinggi daripada di serum. Selain itu juga, terdapat hubungan antara AMH cairan folikuler dan konsentrasi AMH serum pada PCOS (r ¼ 0.86; P ¼ 0.007). tidak terdapat hubungan antara konsentrasi AMH di serum dan cairan folikuler pada kelompok kontrol.

Temuan peningkatan AMH pada cairan folikuler pasien PCOS sesuai dengan penelitian terakhir dimana kadar AMH in vitro sel granulosa PCOS 75 kali lebih tinggi dibanding dari ovarium normal. Ini menunjukkan bahwa produksi AMH oleh sel granulosa pada PCOS tinggi secara signifikan. Temuan dari penelitian tersebut juga sesuai dengan hasil penelitian Fallat et al., (1997), yang menemukan bahwa kadar AMH pada cairan folikuler dan serum pasien PCOS yang mengikuti program IVF lebih tinggi daripada pasien endometriosis atau adhesi pelvis.

Kadar AMH folikuler PCOS 60 kali lebih tinggi dibadingkan serum menunjukkan bahwa folikel sebagai tempat utama sintesis AMH, serta didukung adanya korelasi antara kadar AMH folikuler dengan serum pada kelompok PCOS (r ¼ 0.86). Beberapa penelitian mengatakan bahwa peningkatan jumlah folikel pada PCOS merupakan sumber peningkatan kadar AMH serum, sehingga diperkirakan bahwa setiap folikel memproduksi AMH dalam jumlah yang sama. Akan tetapi, penelitian tersebut hanya meneliti kadar AMH sirkulasi pasien PCOS dan tidak meneliti cairan folikuler. Sehingga tidak dapat diketahui dari penelitian tersebut apakah peningkatan AMH hanya karena banyaknya jumlah folikel atau apakah karena peningkatan produksi folikel secara individual.

Data tersebut menunjukkan bahwa peningkatan konsentrasi serum AMH pada PCOS tidak hanya karena peningkatan jumlah folikel antral kecil, tetapi juga karena fakta bahwa masing-masing folikel atau beberapa folikel memproduksi AMH dalam jumlah besar. Kemungkinan folikel PCOS dapat berbeda secara instrinsik dari wanita dengan siklus normal dalam produksi AMH. Konsentrasi AMH lokal yang tinggi dapat mempengaruhi pertumbuhan folikel di sekitarnya dengan menurunkan respon mereka terhadap FSH, sehingga berperan dalam berhentinya pertumbuhan folikel. Dicurigai bahwa kelebihan AMH pada tingkat folikel yang dapat diseleksi berperan dalam penghentian pertumbuhan folikel pada PCOS, terutama karena hambatan ekspresi aromatase oleh FSH. Dibutuhkan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui hal tersebut.

Peningkatan produksi AMH diperkirakan karena tingginya androgen yang umumnya dijumpai pada pasien PCOS. Studi sebelumnya mengindikasikan adanya hubungan antara tingkat AMH dan sirkulasi testosteron serta androstenedion pada pasien PCOS. Akan tetapi tidak terdapat hubungan antara AMH cairan folikular dan kadar testosteron. Pemberian terapi androgen pada kera rhesus memacu pertumbuhan dan proliferasi folikel antral kecil, hal ini diperkirakan meningkatkan sirkulasi AMH.

Bagaimanapun, konsentrasi AMH yang tinggi di cairan folikular menunjukkan bahwa peningkatan jumlah folikel karena pacuan androgen bukan penyebab satu-satunya tingginya AMH pada PCOS. Mungkin androgen menstimulasi folikel secara individual untuk memproduksi AMH. Penelitian lanjutan mengenai kaitan AMH cairan folikular dan androgen dapat menjawab pertanyaan tersebut.

Masih diperdebatkan apakah terdapat hubungan antara kadar AMH dengan hiperinsulinemia, peningkatan AMH dan atau amplifikasi LH terhadap sel granulosa folikel yang berkembang oleh hiperinsulinemia dapat menjelaskan terhambatnya pertumbuhan folikel. Terdapat hubungan positif antara kadar serum AMH dan LH wanita normogonadotropik anovulasi. Adanya reseptor LH pada folikel kecil wanita polikistik dibanding dengan ovarium normal dapat menjadi faktor penting dalam hambatan pertumbuhan folikel tersebut.

Isu ini masih diperdebatkan, karena beberapa studi mengatakan tidak terdapat hubungan antara kadar AMH dan LH. Penelitian oleh kelompok yang sama menemukan bahwa kadar LH serum berkaitan secara signifikan terhadap penurunan kadar serum AMH, bebas dari pengaruh variasi FSH dan E2. Kadar sirkulasi LH yang tinggi pada pasien PCOS dapat menyebabkan tingginya kadar AMH pada hasil penelitian ini. Bagaimanapun, peneliti tidak mendapatkan korelasi bermakna antara kadar AMH cairan folikular dengan kadar serum LH pada pasien PCOS. Begitu juga, tidak terdapat kaitan bermakna antara kadar AMH cairan folikular dengan sirkulasi LH kelompok kontrol dengan ovulasi normal. Karena tidak terdapat kaitan bermakna antara AMH folikular dengan hormon yang bersirkulasi tersebut, maka masih dimungkinkan jika dilakukan penelitian yang lebih besar. Bagaimanapun, didapatkannya peningkatan bermakna AMH pada folikel PCOS, membuktikan bahwa peningkatan AMH tidak hanya akibat peningkatan folikel penghasil AMH. Terlepas dari hubungan antara AMH dan hormon sirkulasi lainnya, dari pengamatan bahwa folikel PCOS sendiri memiliki dasar abnormalitas dalam produksi AMH.

Pada PCOS, terdapat gangguan seleksi folikel dominan, mengakibatkan akumulasi folikel antral multipel. Penurunan AMH bersamaan dengan bertambahnya ukuran folikel, terutama saat ukuran mencapai diameter 10 mm, dimana pada ukuran tersebut terjadi seleksi folikel. Konsentrasi AMH pada folikel ovarium dari PCOS anovulatoar lebih tinggi dari kontrol. Peningkatan AMH pada PCOS sebagian oleh karena peningkatan produksi AMH folikel secara individual dan tidak hanya karena banyaknya jumlah folikel antral. Ini mengindikasikan bahwa terdapat abnormalitas intrinsik folikel ovarium PCOS, yang mengakibatkan folikel menghasilkan lebih banyak AMH yang berakibat penghentian folikular pada PCOS. ³

AMH memiliki fungsi inhibitori pada ovarium dan peningkatkan produksi AMH oleh sel granulosa pada PCOS mengakibatkan berhentinya perkembangan folikel. Penurunan AMH merupakan bagian penting respon reproduksi terhadap pengobatan dan mereka yang memiliki kadar AMH tinggi memiliki respon yang jelek. AMH bukanlah satu-satunya penyebab anovulasi, tetapi efek terhadap kerja aromatase dan produksi estradiol membuktikan bahwa AMH terlibat dalam pertumbuhan folikel dan seleksi dan pada konsentrasi yang sangat tinggi mencegah proses normal “pelepasan” dari folikel. Fungsi dan regulasi produksi AMH pada ovarium normal membutuhkan penelitian lanjutan jika kita ingin mengetahui kompleksitas aksi AMH pada PCOS. ^4,9

Tidak adanya AMH pada PCOS anovulasi saat pertumbuhan awal folikel menyebabkan peningkatan jumlah folikel untuk memulai pertumbuhan. Ini mungkin karena munculnya sel theca yang terlambat yang kemudian meningkatkan produksi AMH pada folikel tersebut, tetapi hingga faktor yang mengatur produksi AMH diketahui hal tersebut masih tetap spekulasi.

AMH muncul 2-3 kali lebih tinggi pada serum wanita dengan PCOS dibandingkan wanita normal. Awalnya hal ini dianggap karena banyaknya folikel antral, akan tetapi pada tahun 2007 sebuah penelitian oleh Pellat et al 2010, menemukan bahwa produksi AMH sekitar 75 kali lebih tinggi pada tiap sel granulosa ovarium polikistik daripada ovarium normal. Konsentrasi AMH 5 kali lebih tinggi dalam cairan folikular. Pada penelitian lebih lanjut konsentrasi serum AMH berhubungan dengan beratnya gejala yang ada. Menariknya, jumlah folikel hanya menambah 5,3% terhadap variasi konsentrasi AMH. Peningkatan produksi AMH merupakan akibat intrinsik sel granulosa dalam ovarium polikistik berdasar temuan peningkatan mRNA AMH pada sel granulosa, walaupun setelah stimulasi pada IVF. ⁴

Penyebab naiknya AMH pada PCOS belum diketahui, mungkin akibat produksi androgen. Karena di dalam serum, AMH berkorelasi positif dengan kadar androgen. Wanita PCO yang hiperandrogen memiliki konsentrasi serum AMH lebih tinggi daripada wanita PCO tanpa hiperandrogen. Produksi androgen meningkat pada setiap sel theca PCOS ovulatoar dan anovulatoar namun jumlah total folikel yang ditemukan pada ovarium anovulatoar lebih tinggi sehingga meningkatkan androgen total. ⁴

Ini tidak hanya menjelaskan tingginya AMH pada ovarium polikistik, tetapi produksi AMH oleh sel ovarium anovulasi. Hasil penelitian terbaru menunjukkan hal sebaliknya. Pada mulanya terdapat hubungan antara kadar AMH dan androgen pada wanita PCOS, setelah pemberian supresi androgen selama 6 bulan menggunakan Dexamethason konsentrasi AMH tetap tidak berubah. Ini kemungkinan konsentrasi androgen di dalam ovarium adalah faktor penting. Yang menarik bahwa androgen testis menghambat produksi AMH, mungkin terdapat mekanisme kontrol yang berbeda pada ovarium PCO sehingga menyebabkan kenaikan AMH.⁴

Kemungkinan penyebab peningkatan AMH pada PCOS adalah insulin. Hiperinsulinemia lebih banyak terjadi pada wanita anovulatoar daripada ovulatoar dan penurunan konsentrasi insulin berkaitan dengan kembalinya siklus ovulatoar. Insulin meningkatkan produksi steroid di sel granulosa dan theka oleh karena itu peningkatan AMH mungkin sebagai efek sekunder insulin terhadap kadar androgen. Walaupun hal itu merupakan penyebab yang mungkin, penelitian lain gagal menemukan kaitan AMH dengan resistensi insulin dan walaupun kadar insulin telah diturunkan dengan pengobatan, tapi tidak dijumpai penurunan AMH serum secara langsung Mungkin terdapat ekspresi instrinsik gen AMH yang menyebabkan meningkatnya produksi protein pada ovarium polikistik atau faktor yang belum diketahui yang menyebabkan produksi androgen juga meningkatkan AMH. Menemukan jawaban dari pertanyaan tersebut dapat memberikan pengaruh penting dalam pengobatan PCOS. ⁴

Kesimpulan

Terdapat korelasi positif antara kadar AMH dan jumlah folikel antral pada wanita PCOS. Peningkatan kadar AMH pada wanita tersebut membuktikan bahwa kadar serum AMH dapat digunakan dalam diagnosis PCOS

Beberapa penelitian mengatakan bahwa peningkatan jumlah folikel pada PCOS merupakan sumber peningkatan kadar AMH serum, sehingga diperkirakan bahwa setiap folikel memproduksi AMH dalam jumlah yang sama. Akan tetapi, penelitian tersebut hanya meneliti kadar AMH sirkulasi pasien PCOS dan tidak meneliti cairan folikuler. Sehingga tidak dapat diketahui dari penelitian tersebut apakah peningkatan AMH hanya karena banyaknya jumlah folikel atau apakah karena peningkatan produksi folikel secara individual. Terbukti AMH cairan folikular tinggi secara signifikan pada wanita dengan PCOS dibanding dengan kontrol

Peningkatan konsentrasi serum AMH pada PCOS tidak hanya karena peningkatan jumlah folikel antral kecil, tetapi juga karena fakta bahwa masing-masing folikel atau beberapa folikel memproduksi AMH dalam jumlah besar. Kemungkinan folikel PCOS dapat berbeda secara instrinsik dari wanita dengan siklus normal dalam produksi AMH. Konsentrasi AMH lokal yang tinggi dapat mempengaruhi pertumbuhan folikel di sekitarnya dengan menurunkan respon mereka terhadap FSH, sehingga berperan dalam berhentinya pertumbuhan folikel. Dicurigai bahwa kelebihan AMH pada tingkat folikel yang dapat diseleksi berperan dalam penghentian pertumbuhan folikel pada PCOS, terutama karena hambatan ekspresi aromatase oleh FSH. Dibutuhkan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui hal tersebut.