CARBETOCIN DALAM PENCEGAHAN PERDARAHAN POSTPARTUM

Perdarahan post partum terjadi pada 15% persalinan vaginal. Perdarahan post partum merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas. Menurut WHO risiko perdarahan post partum lebih besar pada seksio caesar, pada negara berkembang sebagian besar operasi caesar merupakan emergensi. Pada sebagian besar kasus operasi caesar, perdarahan terjadi karena atonia uteri. ¹

 

Manajemen pencegahan perdarahan post partum dengan uterotonika. Oksitoksin merupakan uterotonika yang umum digunakan. Karena waktu paruhnya yang cepat 4-10 menit maka pemberiannya sebaiknya secara infuse kontinue (drip). Uterotonika lainnya yang sering digunakan pada persalinan vaginal adalah syntometrine yang merupakan campuran 5 IU/ml oksitoksin dengan 0,5 mg/ml ergometrine. Syntometrin menggabungkan onset oksitoksin yang cepat dan efek ergot ergometrine yang lama.^4,10

Syntometrine intramuskular dalam pencegahan perdarahan pada kala 3 menunjukan reduksi perdarahan yang bermakna dan sama efektifnya dengan oksitoksin intramuskular. Tetapi sering memiliki efek gastrointestinal dan kardiovaskular seperti mual muntah dan peningkatan tekanan darah yang merupakan akibat dari stimulasi ergometrine pada kontraksi otot polos dan vasokontriksi.

Pemberian misoprostol oral dan rectal, sintetis analog prostaglandin E1 menunjukkan efisiensi yang lebih rendah dibandingkan uterotonika injeksi pada pencegahan perdarahan postpartus vaginal serta memilki efek samping menggigil, demam, bahkan hipertermi. Prostaglandin 15-methyl F2α atau sulprostone masih tergolong mahal untuk diterapkan secara rutin. Akhir-akhir ini sebagai profilaksi perdarahan digunakan agonis oksitoksin, carbetocin (Duratocin, Pabal, Lonactene).^2,3,4

FARMAKOLOGI

Carbetocin adalah analog oksitoksin sintetis yang bersifat long acting. Dapat diberikan secara injeksi dosis tunggal, intravena, intramuskular. Waktu paruhnya mencapai 40 menit, 4-10 kali lebih lama dibandingkan waktu paruh oksitoksin. Pada pemberian intramuskular, carbetocin mencapai konsentrasi puncak plasma kurang dari 30 menit dan 80% bioavailabiliti.⁸

Efek pemberian carbetocin secara IV atau IM diteliti dengan mengevaluasi kontraksi uterus menggunakan CTG 24-48 jam setelah partus vaginal pada 40 pasien. Pada pemberian dosis tunggal IV bolus 8-30 mcg carbetocin atau dosis tunggal IM 10-70 mcg akan menimbulkan kontraksi dalam 2 menit. Kontraksi secara rata-rata akan bertahan sampai 120 menit pada pemberian IM dan 60 menit pada pemberian IV. Ini menunjukkan bahwa onset carbetocin cepat dan kurang dipengaruhi cara pemberiannya. Tetapi durasinya lebih panjang pada pemberian injeksi intramuskular. Dosis optimal carbetocin (IV atau IM) adalah 100 mcg.⁶

CARBETOCIN PADA SEKSIO SESAREA

Carbetocin telah disetujui di 23 negara untuk pencegahan atoni uteri dan perdarahan setelah SC dengan anestesi spinal atau epidural. Ada 2 penelitian RCT^7,8, yang pertama dari Montreal (Canada) oleh Boucher et al, dengan grup pararel, random, double-blind, double trial, membandingkan efektifitas dan keamanan carbetocin dan oksitoksin pada 57 wanita post SC. Carbetocin 100 mcg IV diberikan setelah plasenta lahir sama efektifnya dengan IV kontinue (drip) oksitoksin 32,5 IU selama 16 jam. Tak ada perbedaan bermakna pada darah yang hilang antara grup carbetocin dan oksitoksin (tabel 1). Pada grup carbetocin 53% pasien yang kehilangan darah ≥ 200 ml (p=0,041), lebih sedikit daripada pada grup oksitoksin 79% (tabel 1).

Penelitian RCT yang kedua dengan lebih besar grup pararel, random, double blind, double dummy. Penelitian membandingkan efektifitas dan safety pemberian carbetocin dan oksitoksin pada 694 wanita yang dilakukan SC elective. Dosis tunggal 100 mcg IV carbetocin lebih efektif mencegah atonia uteri dari pada 5 IU IV bolus oksitoksin diikuti infus 20 IU oksitoksin selama 8 jam. ⁸

Kemudian data dari 2 penelitian RCT tersebut diolah sebagai meta analisis. Risiko perdarahan postpartum, di definisikan sebagai kehilangan darah ≥ 500 ml, tidak signifikan menurun pada pemberian carbetocin dibandingkan dengan oksitoksin (relative risk [RR] = 0,71 dan 95% confidence interval [CI] = 0,14-3,53). Bagaimanapun juga pemberian carbetocin dibandingkan dengan oksitoksin, secara signifikan menurunkan intervensi uterotonika lainnya (RR=0,44 , 95% CI = 0,25-0,78) dan juga menurunkan intervensi masase uterus (RR = 0,38 , 95% CI = 0,18-0,80). Dari RCT lainnya yang juga dapat dievaluasi membandingkan dosis tunggal 100 mcg IV carbetocin (n=62) versus plasebo (n=57) pada pasien SC. Dinyatakan bahwa kebutuhan tambahan terapi oksitoksin untuk mencegah perdarahan post SC secara bermakna menurun pada pemberian carbetocin dibandingkan dengan plasebo (RR = 0,18 , 95% CI = 0,09 – 0,35). Selain itu pasien pada grup carbetocin secara signifikan terdapat peningkatan tonus uteri selama 20 menit dibandingkan grup plasebo (p<0,05).⁵

Penelitian lain yang di evaluasi yaitu tentang efektifitas carbetocin versus oksitoksin dalam mencegah atoni uteri pada wanita risiko tinggi yang di SC di Mexico (tabel 1).⁹ Faktor risiko termasuk di dalamnya makrosomia, polihidramnion, plasenta letak rendah, multipel gestasi, partus lama, mioma uteri, dan korioamnionitis. Parameter outcome-nya insidensi atonia uteri. Pada pasien SC, total 77 wanita mendapat terapi carbetocin dan 75 mendapat oksitoksin. Didapatkan secara signifikan lebih sedikit kejadian atoni uteri pada SC dengan carbetocin (8%) daripada oksitoksin (19%) (p< 0,0001). Perdarahan ≥ 500 ml hanya di dapat pada wanita yang menerima oksitoksin.

CARBETOCIN PADA PARTUS VAGINAL

Efektivitas carbetocin juga diteliti pada pencegahan perdarahan post partum vaginal. Sebuah penelitian oleh Boucher, et al., yang random, dengan kontrol plasebo, telah membandingkan efektivitas dosis tunggal 100mcg IM carbetocin dengan infus oksitoksin 10IU selama 2 jam (tabel 1)². Penelitian diikuti 160 wanita (83 dengan carbetocin dan 77 dengan oksitoksin) dengan ≥ 1 faktor risiko, termasuk di dalamnya; riwayat perdarahan post partum sebelumnya, riwayat retensi plasenta, grandemulti paritas, distensi uterus berlebihan, korioamnionitis, riwayat perdarahan antepartum, riwayat induksi dan stimulasi dengan oksitoksin selama minimal 4 jam, partus lama, atau partus presipitatus. Terapi diberikan segera setelah plasenta lahir. Variabel efektivitas utama yang dicari adalah perlu tidaknya uterotonika tambahan untuk mencegah perdarahan post partum. Variabel lainnya adalah perlu tidaknya intervensi masase uterus, perubahan hemoglobin dan hematokrit setalah 24 jam postpartum, jumlah darah yang keluar, tonus uteri dan tipe lokhia. Intervensi uterotonika tambahan dibutuhkan pada 44,6% grup carbetocin dan 63,6% pada grup oksitoksin, secara statistik bermakna (p<0,025). Pada intervensi masase uterus didapatkan pada 43,4% grup carbetocin dan 62,3% grup oksitoksin. Tidak ada perbedaan bermakna pada variabel efektivitas lainnya. Kesimpulannya adalah injeksi tunggal IM carbetocin lebih bagus dibandingkan infus kontinue (drip) oksitoksin dalam mencegah perdarahan postpartum pada wanita risiko tinggi.

Leung, et al., meneliti efektivitas carbetocin IM dibandingkan dengan syntometrine IM dalam mencegah perdarahan postpartum pada wanita risiko rendah dengan janin tunggal, dengan umur kehamilan di atas 34 minggu (tabel 1)³. Total 329 wanita secara random menerima carbetocin 100 mcg IM (n=165) atau syntometrine 1 ml IM (5IU oksitoksin dan 0,5mg ergometrin)(n=164) setelah kala II (setelah lahir bahu depan). Parameter efektivitas yang dilihat adalah penurunan hemoglobin (HB) dari HB datang dan 48 jam postpartum. Parameter lainnya adalah perlu tidaknya tambahan uterotonika, jumlah perdarahan ≥ 500 ml dan insidensi retensi plasenta. Penelitian menunjukkan tidak ada perbedaan bermakna dari setiap grup pada variabel penurunan HB, insidensi oksitoksin tambahan, insidensi perdarahan ≥ 500 ml dan insidensi retensi plasenta Maka kesimpulannya carbetocin IM dianggap sama efektifnya dengan syntometrine IM dalam pencegahan perdarahan postpartum vaginal pada wanita dengan risiko rendah.

Sebuah penelitian membandingkan efektivitas carbetocin dengan kombinasi oksitoksin dan ergometrine pada partus vaginal di Macau China (tabel 1)⁴. Wanita (n=118) mendapat injeksi 100 mcg carbetocin IM atau 5 IU oksitoksin IM dan 0,2mg ergometrine setelah saat persalinan. Jumlah perdarahan yang lebih sedikit secara signifikan tampak pada grup carbetocin (p=0,01), dengan perbedaan mean antara grup terapi 163 ml. Insidensi perdarahan postpartum (perdarahan ≥ 500 ml) lebih rendah pada grup carbetocin (21,4%) daripada grup terapi kombinasi (43,5%) (p=0,01). Dengan catatan, 9 pasien (14,5%) pada grup kombinasi mengalami perdarahan ≥ 1000 ml dibandingkan dengan 1 pasien (1,8%) pada grup carbotecin yang mengalami hal serupa (p=0,02).

Pada grup kombinasi terdapat penurunan angka hematokrit dibandingkan dengan grup carbotecin. Kesimpulan penelitian ini adalah carbetocin dapat dipertimbangkan sebagai alternative uterotonika konvensional dalam pencegahan perdarahan postpartum. Dalam penelitian retrospektif ini carbetocin secara signifikan menunjukkan aktivitas yang lebih baik daripada kombinasi oksitoksin-ergometrine.

Tabel 1

Pencegahan perdarahan postpartum

Penelitian	Populasi	Intervensi	Main Outcome
SC
RCT (7)	n=57 elektif	carbetocin 100 mcg IV (29) vs. 32,5 IU oxytoksin infuse 16 jam.	Mean perdarahan intraoperatif 158 ml vs 188 ml (p=0,3). Perdarahan ≥ 200 ml dengan carbetocin (53%) vs oksitoksin (79%) (p=0,041)
RCT (8)	n=694 elektif	carbetocin 100 mcg iv (317) vs. oksitoksin iv (5 IU bolus, dilanjutkan 20 IU selama 8jam) (n=318) setelah bayi lahir (83%) atau placenta lahir (13%).	Uterotonika tambahan (oksitoksin) 4,7% dan 10,11% (p<0,05) Odds ratio untuk tambahan oksitoksin 2,03 kali lebih tinggi dengan oksitoksin vs carbetocin (95% CI = 1,1-2,8)
Randomised pragmatic clinical trial (9)	n=152 risiko tinggi perdarahan postpartum	Carbetocin 100mcg IV (n=77) vs 5IU oksitoksin IV (n=75)	Insiden atoni uteri 8% vs 19% (p<0,0001) Perdarahan intraoperatif ≥500ml hanya pada grup oksitoksin.
Vaginal
RCT (2)	n=160 risiko perdarahan postpartum	carbetocin 100 mcg im + plasebo iv (n=83) vs 10 IU oksitoksin dalam 2 jam infus + plasebo im (n=77) setelah plasenta lahir	Masase uterus 43,4% vs 62,3% (p<0,025). Interventi uterotonik 44,6% vs 63,6% (p<0,025)
RCT (3)	n=329 janin tunggal, uk ≥34mg, risiko rendah	carbetocin 100 mcg im (165) vs. syntometrine im (5IU oksitoksin + 0,5 ergometrin) (164) setelah akhir kala 2	Tak ada perbedaan bermakna npada penurunan kadar hemoglobin dalam 48jam (1,4 vs 1,5g/dl) Tambahan injeksi oksitoksin (8,7% vs 6,7%)
Retrospective (4)	n= 118, aterm, klinik	carbetocin 100 mcg im vs injeksi im kombinasi 5IU oksitosksinj dan 0,2 mg ergometrine setelah bayi lahir.	Mean jumlah perdarahan 388 vs 551 ml, (p=0,01). Perdarahan ≥ 500 ml : 21,4% vs 43,5% (p=0,01) Perdarahan ≥ 1000ml : 1,8% vs 14,5% (p=0,02)

TOLERABILITAS DAN KEAMANAN

Secara farmokinetik, dosis toleransi carbetocin sampai 400 mcg dengan IV atau IM dengan efek samping minimal seperti wajah memerah dan badan sedikit demam. Setelah penyuntikan dosis 400 mcg dan 800 mcg secara intramuskular, tampak gejala kenaikan denyut nadi. Sebuah penellitian tentang efek uterotonika carbetocin secara IV atau IM pada uterus 24-48 jam postpartum vaginal menunjukkan efek kaku atau cramping abdomen pada sebagian besar wanita. Nyeri perut hebat ditemukan pada 3 wanita yang mendapat dosis 50 mcg atau 100 mcg IV atau 70 mcg IM. Efek samping yang jarang timbul seperti nyeri punggung, wajah flushing dan badan terasa hangat. Peningkatan sementara denyut nadi terjadi 5 menit setelah pemberian carbetocin dosis ≤ 70 mcg IM (78,5±0,7 sampai 81,7±0,007 x/menit), tetapi tidak melewati level takikardi. Penurunan tekanan darah tidak diobservasi. Peningkatan tekanan darah secara ringan terjadi (maksimal 140/80 mmHg).⁹

Pada penelitian tentang dosis toleransi ditemukan bahwa efek samping pada kenaikan tekanan darah, frekuensi detak jantung, frekuensi respirasi yang ditimbulkan tidak dipengaruhi oleh dosis carbetocin yang diberikan. Tak ada efek mual, muntah, ataupun gatal. Insiden nyeri perut dan tremor sekitar 27% dan 40%. Kebanyakan efek samping timbul pada pemberian dosis tinggi carbetocin (200 mcg) secara intramuskular.⁶ Perdarahan tersedikit tercatat pada pasien dengan pemberian carbetocin 75-125 mcg dan tanpa efek samping yang serius. Hasil ini menyatakan bahwa dosis intramuskular 100 mcg carbetocin efektif digunakan dalam pencegahan atonia uteri setelah persalinan vaginal, ini merupakan dosis optimal yang aman dan toleransi. ^2,3

Penelitian lain mengevaluasi pengeluaran carbetocin lewat air susu ibu postpartum (7-14 minggu) setelah pemberian carbetocin 70 mcg secara intramuskular.⁹ Mean AUC konsentrasi carbetocin pada ASI sampai menit ke 240, 50 kali lebih kecil dari konsentrasi di plasma (18,6 dan 29,0 pg/ml untuk ASI dibandingkan dengan konsentrasi di plasma 1119,3 pq/ml). carbetocin yang masuk ke ASI dalam jumlah kecil menunjukkan risiko sangat kecil pada bayi yang disusui. Karena carbetocin senyawa peptide, maka carbetocin yang masuk ke gastrointestinal bayi akan segera diuraikan oleh enzim-enzim usus.⁹

Pada kasus seksio sesarea ≥ 10 % pasien yang mendapat profiklasis carbetocin IV mengalami efek samping nyeri kepala, tremor, hypotensi, muka memerah, mual, nyeri perut, gatal, dan badan sedikit demam. Pada penelitian membandingkan carbetocin dengan plasebo dinyatakan bahwa efek samping lebih banyak timbul pada grup yang diterapi dibandingkan grup plasebo.⁷ Meta analisis dari berbagai penelitian ini menunjukkan bahwa efek samping carbetocin sama tipe dan frekuensinya dibandingkan dengan oksitoksin seperti nyeri kepala, tremor,pusing, flushing, napas pendek, premature ventrikel takikardia, nyeri perut, mual-muntah, pruritus, nyeri pinggang, badan hangat.⁵

Pada kasus persalinan vaginal penggunaan carbetocin terbukti sama amannya dengan oksitoksin. Insidensi pusing, tremor, dan vasodilatasi seimbang pada keduanya. Walaupun, insidensi nyeri kepala terbukti 2 kali lebih rendah apada carbetocin (7,2%) dibandingkan oksiitoksin (14,3%), serta muntah dan pruritus hanya timbul pada penggunaan oksitoksin. Pada penelitian membandingkan carbetocin dan syntometrine terbuksi gejala mual dan muntah berkurang pada penggunaan carbetocin.^2,3,4

EFEKTIVITAS SECARA EKONOMI

Sebuah penelitian di Meksiko telah membandingkan efektivitas secara ekonomi penggunaan carbetocin dan oksitosin pada pasien SC. Di dapatkan hasil biaya pada grup carbetocin 3525 USD dibandingkan dengan grup oksitoksin 4054 USD, maka tampak secara signifikan lebih murah biaya yang dikeluarkan pada penggunaan carbetocin dibandingkan oksitoksin (p<0,0001) dengan mean ratio-nya 3874 USD untuk grup carbetocin dan 4944 USD untuk grup oksitoksin. Dari nilai ratio tampak carbetocin lebih dominan secara ekonomi dan lebih terjangkau.⁹

SIMPULAN

Carbetocin merupakan long acting oksitoksin analog sintetis yang aman seperti oksitoksin dengan aktivitas uterotonik seperti ergometrin. Pemberian carbetocin di indikasikan untuk preventif atonia uteri pada SC. Eviden dari tiga RCT menunjukkan dosis tunggal carbetocin 100 mcg injeksi IV secara bermakna memiliki durasi yang lebih lama dibandingkan oksitoksin, mengurangi intervensi uterotonik tambahan untuk membuat tonus uteri kuat, dan mencegah atau mengatasi perdarahan banyak pada SC dibandingkan plasebo atau oksitoksin IV. Selain itu pemberian carbetosin injeksi lebih nyaman bagi pasien karena tidak perlu memasang jalur infuse seperti pada pemberian oksitoksin infuse (drip). Pada wanita risiko tinggi perdarahan terbukti lebih unggul mencegah perdarahan ≥ 500 ml pada persalinan SC.

Dua RCT terbaru dan 1 penelitian retrospektif mengindikasikan carbotecin adalah uterotonik alternative yang baik untuk preventif perdarahan postpartum vaginal. Dengan pemberian dosis tunggal 100 mcg, carbetocin menunjukkan durasi yang lebih lama dibandingkan dengan oksitoksin intravena, dan mengurangi pemakaian uterotonika tambahan pada wanita risiko tinggi.

DAFTAR PUSTAKA

1. WHO. Global estimates of maternal mortality for 1995; results of an in-depth review analysis and estimation strategy (statement). Geneva: WHO:2001

2. Boucher M, et al. Comparison of carbetocin and oxytocin for prevention of postpartum haemorrhage following vaginal delivery: a double blind randomized trial. J Obstet Gynecol Can.2004.:26:481-8

3. Leung SW, Heung TH, et al. A randomized trial of carbetocin versus syntometrine in the management of the third stage of labour. BJOG. 2006:113:1459-64.

4. Ngan L, et al. Carbetocin versus a combination of oxytocin and ergometrine in control of postpartum blood loss. China.CHCSJ:2007:152-153.

5. Su LL, et al. Oxytocin agonists for preventing postpartum haemorrhage. Cochraane Database Syst Rev:2007[Issue 3.Art.No:CD005457].

6. Van Dongen PW, Verbruggen MM, et al. Ascending dose tolerance study of intramuskular carbetocin administrated after normal vaginal birth. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol:1998:77:181-7

7. Boucher M, et al. Double blind randomized comparison of the effect of carbetocin and oxytocin on intraoperative blood loss and uterine tone of patients undergoing caesarean section. J perinatol.1998.:18:202-7.

8. Dansereau, et al. Double-blind comparison of carbetocin versus oxytocin in prevention of uterine atony after cesarean section. Am J Obstetry Gynecologi. 1999: 180;670-6.

9. Rath W,et al. Review Prevention of postpartum haemorrhage with oxytocin analogue carbetocin. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol:2009:147:15-20

10. Bolte AC, et al. Medical therapy for primary postpartum haemorrhage.Elsevier.2005:1279: 364-368