Sabtu, Juni 12, 2010

Farmakokinetik dan Efek Samping Misoprostol Rektal pada Persalinan Kala III

Misoprostol merupakan analog prostaglandin E1 yang awalnya dipasarkan untuk terapi ulkus peptik. Efek uterotonik agen ini dalam menginduksi persalinan dan aborsi telah diketahui dengan baik. Belakangan ini telah diteliti peranan misoprostol sebagai agen terapi pada persalinan kala III. Karena obat ini bersifat stabil pada suhu dan dapat diberikan per enteral, maka obat ini kemungkinan akan menjadi pilihan yang banyak digunakan. Tidak seperti prostaglandin lainnya, yang diberikan melalui injeksi intramiometrial, misoprostol dapat diberikan dengan prosedur noninvasif.

Pemberian tablet misoprostol oral per rektal mungkin merupakan terapi livesaving untuk perdarahan postpartum berat. Penggunaan agen ini per rektal semakin meningkat di seluruh dunia. Namun demikian, masih banyak pertanyaan berkenaan dengan absorbsi misoprostol per rektal, yang belum pernah diteliti.
Menggigil dan pireksia merupakan efek samping yang berkaitan dengan penggunaan misoprostol pada persalinan kala III. Namun demikian, kebanyakan data yang tersedia hanya menjelaskan tentang pemberian misoprostol per oral. Masih belum jelas apakah misoprostol rektal berkaitan dengan efek menggigil yang lebih rendah daripada misoprostol per oral pada persalinan kala III.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyingkap dan membandingkan farmakokinetik misoprostol yang diberikan per oral dan per rektal pada persalinan kala III dan untuk menilai pengaruh cara pemberian terhadap profil efek samping misoprostol. Kami menggunakan dosis misoprostol 400-600 ug karena dosis ini merupakan dosis yang efficacious pada penelitian-penelitian sebelumnya untuk profilaksis perdarahan postpartum.

Bahan dan cara kerja
Penilaian profil farmakokinetik dan efek samping misoprostol tersebut dilakukan di kamar bersalin Chelsea dan Westminster Hospital (London) pada tahun 2000-2001. Subjek penelitian ini adalah wanita hamil dengan usia kehamilan > 37 minggu, berusia lebih dari 18 tahun, hamil pertama, dan dengan persalinan spontan. Kriteria eksklusinya adalah pasien-pasien dengan kontraindikasi terapi prostaglandin (misalnya riwayat asma bronkial, penyakit jantung, gagal ginjal), kelainan ginjal atau hepar, dan keadaan-keadaan tertentu dimana dokter yang merawat menganggap ada kontraindikasi yang serius untuk diikutkan dalam penelitian ini. Informasi tentang penelitian ini diberikan di klinik antenatal. Pasien mendapat informed consent verbal di klinik antenatal, tetapi penandatanganan informed consent hanya dilakukan setelah pasien berada dalam persalinan di kamar bersalin. Kedua hal yang diteliti ini telah disetujui oleh komite etik regional Riverside.
Untuk penilaian profil farmakokinetik, pasien dikelompokkan ke dalam kelompok misoprostol oral dan rektal, dengan masing-masing kelompok berjumlah 10 subjek untuk mendapatkan power 80% dalam mendeteksi perbedaan yang terstandarisasi sebesar 1.6 diantara kedua kelompok tersebut berdasarkan luaran utama yang diukur (area under the curve). Analisis dilakukan menggunakan two-sided analysis dengan tingkat signifikansi sebesar 5%, dengan menghitung perbedaan rerata antar kelompok yang ditampilkan dalam bentuk standar deviasi.
Untuk penilaian profil efek samping, 92 pasien dimasukkan masing-masing ke dalam kelompok oral 600 µg, rektal 400 µg, dan rektal 600 µg untuk mendapatkan power > 80% dalam mendeteksi sepertiga penurunan efek samping utama (menggigil), dengan asumsi insidensi menggigil sebesar 65% pada kelompok oral. Analisis dilakukan menggunakan two-sided analysis dengan tingkat signifikansi 5%.
Obat dikemas dalam amplop opak yang diberi nomer secara berurutan, disegel, serta diberi label yang berisi: “oral 600µg” atau “rektal 600µg” untuk profil farmakokinetik, dan “oral 600 µg”, “rektal 400 µg”, atau “rektal 600 µg” untuk profil efek samping obat. Ahli statistik independen melakukan penempatan acak untuk tiap-tiap subjek menggunakan computer-generated random numbers dengan blok randomisasi dan berbagai ukuran blok. Penelitian ini tidak menggunakan blinding.

Profil farmakokinetik
Pada tiap-tiap subjek penelitian ditempatkan kanula intravena untuk mengambil sampel darah. Pengambilan sampel dilakukan sebelum pemberian misoprostol, dan pada menit ke 7,5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, dan 240 sesudahnya. Sampel darah tersebut disentrifus selama 30 menit dengan putaran 3000g, dan plasma aliquoted ke dalam lots 1 ml yang dibekukan pada suhu -200C selama 6 jam. Kemudian serum dianalisis menggunakan competitive enzyme-linked immunosorbent assay dan dilakukan penentuan kuantitas konsentrasi misoprostol free acid dalam tiap serum.
Area di bawah kurva konsentrasi-waktu misoprostol acid plasma dihitung menggunakan metode trapezoid:
AUC(Tn) = ½(Cx + Cx-1)(Tx – Tx-1)
Keterangan: AUC(Tn) : Area di bawah kurva sampai dengan waktu T sama dengan n
T : Waktu
n : Jumlah pengukuran plasma
x : 1 sampai n
Pengukuran area di bawah kurva dilakukan untuk keseluruhan 20 subjek selama 240 menit. Categoric variable di nyatakan sebagai jumlah pasien pada tiap kategori, sedangkan variabel kontinu dinyatakan dalam mean, standar deviasi (SD), dan rentang. Kami menggunakan two-sample t tests untuk membandingkan rerata maksimal konsentrasi misoprostol acid plasma, durasi sampai tercapai konsentrasi misoprostol plasma maksimum, dan area di bawah kurva selama 240 menit antara kedua kelompok.

Profil efek samping
Luaran utama untuk penilaian profil efek samping misoprostol adalah rasa menggigil yang dialami oleh pasien. Luaran utama yang lain adalah efek samping yang ditemukan oleh dokter dan dikeluhkan oleh pasien. Temperatur pasien diukur sebelum partus dan pada menit ke-20, 40, dan 60 setelah persalinan. Selama 2 jam pertama setelah persalinan, dilakukan observasi khusus untuk vomitus dan menggigil serta dicatat secara mendetail dalam form khusus. Dilakukan penentuan apakah pasien menggigil atau tidak dan berat tidaknya. Satu jam setelah persalinan, tiap subjek mengisi self assessment questionnaire tentang efek samping. Kuesioner ini dirancang untuk memperoleh informasi tentang efek samping persalinan yang umum, termasuk nyeri abdomen, nyeri kepala, pusing, rasa lelah, dan juga efek samping spesifik yang berkaitan dengan prostaglandin. Subjek diminta memberi skor pada tiap item, 0) jika tidak ada, 1)ringan, 2) sedang, 3) berat, dan 4) sangat berat. Kami juga mencatat durasi persalinan kala III, perkiraan perdarahan, dan tekanan darah sebelum dan satu jam setelah persalinan.
Categoric variable dinyatakan sebagai jumlah dan persentase (%) pasien pada tiap kategori. Variabel ini dibandingkan antar kelompok menggunakan χ2 test atau Fisher exact test. Variabel kontinu yang tidak terdistribusi normal dinyatakan sebagai median dan interquartile range. Perbandingan dilakukan menggunakan Kuskal-Wallis nonparametric test. Variabel kontinu yang terdistribusi normal (temperatur) dinyatakan sebagai median (SD). Temperatur diukur pada menit ke-20, 40, dan 60 setelah persalilnan. Analisi dilakukan melakukan metode covarians dan dilaporkan dalam bentuk nilai P dan F test. Pelaporan derajat efek samping seperti yang dinyatakan oleh pasien hanya diperuntukkan untuk efek samping yang menonjol (seperti, simptom yang dilaporkan oleh lebih dari 50% pasien). Nilai P dari analisis-analisis yang disebutkan di atas dilaporkan dalam bentuk tabel.
Pada kedua objek yang diteliti, profil farmakokinetik dan efek samping, dilakukan two-sided tests dengan tingkat signifikansi 5%, dan 95% confidence interval (CI) untuk perbedaan mean atau relative risk.

Hasil
Pada penilaian profil farmakokinetik, ke-20 subjek tersebut telah matched berdasarkan usia, umur kehamilan, dan karakteristik-karakteristik demografik lainnya. Rerata (SD) usia pada kelompok rektal dan oral berturut-turut sebesar 30.5 (5.7) tahun dan 25.2 (4.8) tahun, dan rerata (SD) body mass index pada kelompok rektal dan oral berturut-turut sebesar 26.4 (4.8) kg/m2 dan 24.4 (4.3) kg/m2. Semua subjek menyelesaikan penelitian ini.









Tabel 1. Outcome utama pada tiap kelompok (profil farmakokinetik)
VARIBEL REKTAL 600 µg (N=10) ORAL 600µg (N=10) PERBEDAAN* (95% CI) P†
Konsetrasi serum maksimum (pg/mL) 184.0 (64.5)
126.5-256.3 327.9 (102.9)
112-462 -143.9
(-224.6, -63.2) .002
Durasi tercapainya konsentrasi maksimum (menit) 40.5 (15.9)
30-60 18 (8.8)
7.5-30 22.5
(10.4, 34.6) .001
Area di bawah kurva sampai menit 240 (pg.h/mL) 311.3 (140.6)
89.5-526.6 190.3 (125)
32-500 121.0
(-4.2, 246.2) .057
CI = confidence interval.
Kadar pada kelompok rektal dan oral dinyatakan dalam rerata (standar deviasi) dan rentang.
*Perbedaan = rektal – oral. †dari two-sample t test.

Tabel satu merangkum luaran utama yang diukur. Ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok dalam hal konsentrasi plasma maksimum dan durasi sampai tercapai kadar maksimum ini. Kelompok rektal memiliki rerata konsentrasi serum maksimum 144 pg/mL, yang lebih rendah daripada kelompok oral (95% CI 63, 225). Konsentrasi maksimum pada kelompok rektal dicapai rata-rata 23 menit lebih awal daripada kelompok oral (95% CI 10, 35). Rerata area di bawah kurva ntuk kelompok oral lebih tinggi 121 pg/mL daripada kelompok oral (95% CI -4.2, 246.2). namun demikian, perbedaan ini berada dalam perbatasan signifikansi secara statistik (p=.057).



Gambar 1. Rerata konsentrasi serum misoprostol acid (pg/mL) terhadap waktu dengan pemberian oral dan rektal. Error bars menunjukkan satu standar deviasi.

Gambar 1 memperlihatkan rerata konsentrasi misoprostol free acid serum setelah pemberian per oral dan per rektal. Semua subjuek yang mendapat misoprostol oral, konsentrasi serum meningkat dengan cepat, denganpuncak antara 7.5-30 menit (rerata 18 menit) setelah pemberian, yang selanjutnya turun perlahan-lahan dalam 60 menit, dan tetap dalam kadar yang rendah sampai akhir penelitian. Sebaliknya, konsentrasi serum misoprostol acid pada subjek-subjek yang mendapat misoprostol rektal mencapai konsentrasi maksimum antara 15-60 menit (rerata 40.5 menit), dan menurun perlahan-padahan pada beberapa pasien (5 pasien) dan lebih cepat pada pasien-pasien lainnya. Dalam 240 menit setelah pemberian, konsentrasi tersebut rata-rata mencapai 48.9 pg/mL (yang mencakup 27% dari konsentrasi maksimum) pada kelompok rektal.
Perbedaan hasil analisis tersebut sedikit berbeda jika variabel-variabel farmakokinetik tersebut ditetapkan berdasarkan area permukaan tubuh (diperkirakan berdasarkan body mass index).


Gambar 2. Studi uji coba

Gambar 2 memperlihatkan trial profile untuk penilaian profil efek samping. Sejumlah total 275 subjek mengikuti penelitian ini. Karakteristik demografis dan persalinannya diperlihatkan dalam tabel 2. Meskipun telah dilakukan randomisasi, namun kelompok rektal 400 µg tampaknya memiliki persentase primigravida yang lebih tinggi dan angka induksi dan tambahan persalinan yang lebih tinggi. Namun demikian, anestesi epidural, yang telah diketahui menimbulkan menggigil, digunakan dalam jumlah yang sama pada ketiga kelompok.
Tabel 2. Karakteristik Demografik dan Variabel Persalinan (Profil Efek Samping)
Oral 600 µg (n=92) Rektal 400 µg (n=91) Rektal 600 µg (n=92)
Karakteristik demografik
Umur (tahun) 28.6 (5,1) 28.6 (5.3) 29.0 (5.6)
Berat (kg) 66.5 (9.1) 65.0 (6.2) 66.3 (7.5)
Tinggi (cm) 163.0 (7.5) 163.3 (6.9) 163.3 (6.9)
Umur kehamilan (minggu) 39.6 (1.3) 39.4 (1.3) 39.5 (1.3)
Primigravida (%) 31 (34) 44 (48) 31 (34)
Variabel persalinan
Induksi dengan prostin (%) 13 (14) 20 (22) 13 (14)
Tambahan sintosinon (%) 29 (32) 37 (41) 34 (47)
Analgesia epidural (%) 48 (52) 46 (51) 48 (52)
Vomitus (%) 14 (15) 17 (19) 16 (17)
Menggigil (%) 23 (25) 19 (21) 20 (22)
Persalinan pervaginam tanpa instrumen (%) 70 (76) 73 (80) 71 (77)
Oksitosin tambahan setelah persalinan (%) 14 (15) 9 (10) 10 (11)
Berat badan lahir (kg) 3.4 (0.5) 3.5 (0.4) 3.5 (0.4)
Nilai ditampilkan sebagai n (%) atau rerata (standar deviasi).


Median durasi persalinan kala III (interquartile range) pada kelompok oral adalah sebesar 9 (5-13) menit, kelompok rektal 600 µg 9 (5-14) menit, dan 10 (7-13) menit pada kelompok rektal 600 µg (Kruskal-Wallis test, p=.56). Median (interquartile range) volume perdarahan yang diperkirakan adalah 300 (200-438) mL pada kelompok oral, 300 (200-400) mL pada kelompok rektal 400 µg, dan 250 (150-350) mL pada kelompok rektal 600 µg (Kruskal-Wallis test, p=.07). Dengan demikian, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam perkiraan perdarahan atau median durasi persalinan kala III antara ketiga kelompok. Hal ini benar meskipun dinilai menggunakan perbandingan nonparametrik sederhana (Kruskal-Wallis test) maupun perbandingan rerata menggunakan log-transformed variable yang dinilai terhadap variabel awal yang tidak seimbang antara kelompok-kelompok tersebut. Hanya 2 pasien yang membutuhkan pengeluaran plasenta manual, satu pada kelompok oral dan satu pada kelompok rektal 400 µg.
Tabel 3 dan 4 memperlihatkan profil efek samping misoprostol pada ketiga kelompok yang berbeda. Pada ketiga kelompok terapi, ada peningkatan temperatur setelah persalinan (diagram 3). Perubahan-perubahan ini lebih nyata secara signifikan pada kelompok oral. Analisis statistik menunjukkan adanya perbedaan yang signifikan diantara kelompok-kelompok terapi baik dalam hal rerata temperatur postpartum yang dihasilkan (F test yang dinilai terhadap nilai awal p = .002), maupun temperatur tertinggi pada tiap-tiap pasien (F test yang dinilai terhadap nilai awal p < .001) dalam 2 jam pertama setelah persalinan. Demam berat (>380C) ditemukan pada 8 subjek pada kelompok misoprostol oral, dibanding 3 subjek pada kedua kelompok rektal (Fisher exact test p=.05).



Tabel 3. Temperatur sebelum dan sesudah terapi berdasarkan kelompok (profil efek
samping)

Oral 600 µg Rektal 400 µg Rektal 600 µg P*
Sebelum terapi 36.7 (0.4), 92 36.6 (0.3), 91 36.6 (0.3), 92
20 menit setelah terapi 37.0 (0.5), 82 36.8 (0.5), 80 36.7 (0.4), 80
60 menit setelah terapi 37.1 (0.6), 81 37.0 (0.5), 82 36.9 (0.4), 76
120 menit setelah terapi 37.0 (0.5), 83 37.0 (0.4), 76 36.8 (0.4), 86
Temperatur maksimum 37.3 (0.5, 92 37.1 (0.5), 89 37.0 (0.4), 90 <.001 Rerata temperatur 37.0 (0.4), 92 36.9 (0.4), 89 36.8 (0.4), 90 .002 Jumlah subjek dengan temp > 380C (%) 8 (9) 2 (2) 1 (1) .05†
Nilai ditampilkan dalam rerata (standar deviasi), besar sampel kecuali dinyatakan lain.
*Menggunakan analisis varians F test yang dibandingkan dengan temperatur awal.
†Menggunakan Fisher exact test.
Observasi pada subjek menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hal analgesia yang dibutuhkan atau vomitus yang terjadi setelah persalinan. Namun demikian, menggigil (baik berat atau tidak) lebih sering terjadi pada kelompok oral daripada kelompok rektal. Pola yang sama juga ditemukan pada respon pasien, dimana menggigil merupakan satu-satunya efek samping yang ditemukan berbeda secara signifikan dalam hal frekuensi pada tiap-tiap kelompok terapi (tabel 4). Pada kelomok oral, 76% wanita mengeluh menggigil dibanding 56% pada kelompok rektal 400 µg dan 54% pada kelompok rektal 600 µg. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok rektal. Relative risk menggigil pada kelompok rektal adalah 73% dari kelompok oral 600 µg (95% CI 61%, 86%). Hal yang sama juga ditemukan pada saat membandingkan derajat menggigil. Skor derajat menggigil berbeda secara signifikan di antara ketiga kelompok (tabel 4). Perbedaan tersebut terutama jelas pada kelompok oral dan rektal: 16% (29 dari 183) pada kelompok rektal (menggigil jelas dan sangat berat) dibanding 58% (53 dari 92) pada kelompok oral. Relative risk perbaikan adalah sebesar 72% (95% CI 60%, 81%). Tidak ada perbedaan yang signifikan diantara kedua kelompok rektal. Dengan demikian, menggigil merupakan efek samping misoprostol oral dan tidak tergantung pada dosis untuk misoprostol rektal.

Tabel 4. Profil Efek Samping Berdasarkan Kelompok Terapi
Oral 600 µg Rektal 400 µg Rektal 600 µg P*
Bidan
Menggigil 65 (71) 29 (32) 30 (33) <.001
Menggigil berat 51 (55) 18 (20) 14 (15) <.001
Pasien
Nausea 20 (22) 21 (23) 11 (12) .11
Nyeri kepala 6 (7) 14 (15) 9 (10) .14
Hot flushes 23 (25) 15 (16) 18 (20) .35
Pusing 24 (26) 20 (22) 18 (20) .56
Vomitus 3 (3) 10(11) 8 (9) .13
Kelelahan 52 (56) 56 (62) 51 (55) .67
Diare 0 (0) 0 (0) 1 (1) 1.00*†
Nyeri abdomen 53 (58) 53 (58) 46 (50) .48
Menggigil 51 (56) 51 (56) 50 (54) .003
Skor derajat menggigil 1 (0-2) 1 (0-2) 2 (0-2) <.001*‡
Nilai dinyatakan sebagai n (%) atau median (interquartile range).
*Menggunakan X2 test.
†Menggunakan Kruskall Wallis test.
‡Menggunakan Fisher exact test.



Gambar 3. Rerata suhu setelah pemberian misoprostol pada kala III

Pembahasan
Kebanyakan literatur tentang penggunaan misoprostol terhadap kesehatan wanita menganalisa efeknya pada pemberian oral dan vaginal. Hampir ada konsensur bahwa pemberian per vaginam lebih bermanfaat dalam meningkatkan efikasi dengan lebih sedikit efek samping yang ditimbulkan dalam menginduksi aborsi dan persalinan. World Health Organization belakangan ini telah melakukan equivalence trial untuk meneliti penggunaan misoprostol 600 µg oral pada persalinan kala III. Ada perbedaan yang nyata di antara tiap-tiap center, dan hasilnya masih menjadi bahan perdebatan. Darney menyebutkan bahwa pemberian rektal dapat merupakan alternatif dalam menghasilkan efikasi klinis yang lebih baik.
Pemberian misoprostol rektal pada persalinan kala III memungkinkan obat tersebut diabsorbsi tanpa pembuangan dan dapat menghindari efek samping yang berkaitan dengan pemberian oral. Penggunaan misoprostol rektal untuk mengatasi perdarahan postpartum masih diteliti. Beberapa laporan memperlihatkan efek tablet misoprostal yang diberikan per rektal dalam menghentikan perdarahan postpartum katastropik. Penelitian-penelitian ini dilakukan sebelum ada bukti tentang absorbi per rektal dari obat ini.
Pada penilaian profil farmakokinetik, kami mendapatkan bahwa misoprostol rektal menghasilkan puncak konsentrasi serum yang lebih rendah dan waktu paruh yang lebih panjang daripada misoprostol oral. Temuan ini serupa yang dengan yang diperlihatkan pada pemberian misoprostol per vaginam. Waktu paruh misoprostol per rektal yang lebih panjang tersebut dapat memperpanjang kontraksi uterus, sehingga mencegah delayed hemorrhage, dan mungkin lebih penting daripada konsentrasi puncak. Area di bawah kurva sedikit lebih tinggi pada kelompok rektal tetapi tidak signifikan, yang memperlihatkan bahwa bioavailabilitasnya melalui kedua rute tersebut sama.
Pada penelitian kami, misprostol terdeteksi pada menit 7.5 pada beberapa pasien pada kelompok rektal dan oral. Temuan ini mungkin signifikan secara klinis dalam penanganan perdarahan postpartum.
Kadar misoprostol free acid dalam sirkulasi pada menit 7.5, dan juga kadar puncak misprostol free acid, jauh lebih tinggi pada kelompok oral, dan durasi sampai tercapai konsentrasi maksimum obat lebih panjang pada kelompok rektal. Kedua temuan ini mungkin merupakan kemungkinan keuntungan pemberian misoprostol oral, tetapi karena ambang kadar serum yang menimbulkan efek klinis masih belum diketahui dan mungkin rendah, maka kadar serum absolut tidak selalu berkaitan dengan kuantitas superioritas klinis. Namun demikian, pertimbangan ini tidak harus mengeluarkan penggunaan misoprostol oral hanya berdasarkan efikasi.
Menggigil dan pireksia merupakan hambatan dalam penggunaan misoprostol pada persalinan kala III. Rentang insidensi menggigil dilaporkan berkisar antara 18 % (WHO) sampai 62% (penelitian kami). Penelitian ini memperlihatkan insidensi menggigil yang tertinggi. Hal ini mungkin disebabkan oleh angka penggunaan analgesia epidural yang tinggi (lebih dari 40%) dan tidak adanya blinding. Mengidentifikasi efek samping secara spesifik mungkin menyebabkan pelaporan yang berlebihan. Pada praktek klinis, insidensi menggigil terbukti lebih rendah.
Saat ini telah ada bukti yang signifikan dalam literatur yang menyatakan bahwa misoprostol dapat diberikan dengan aman sampai dosis 800 µg pada pemberian pervaginam untuk induksi aborsi. Penelitian WHO yang terbaru menggunakan misoprostol 600 µg per oral memberikan tambahan bukti untuk keamanan penggunaan obat ini pada persalinan kala III. Menggigil merupakan efek samping yang menghambat penambahan dosis oral. Kami menyadari adanya hiperpireksia (<400C) pada satu pasien dengan misoprostol oral. Penggunaan misoprostol rektal juga masih belum cukup jelas. Data efikasi pemberian misoprostol rektal sampai dengan 1000 µg telah tersedia, tetapi penelitian-penelitian ini masih terbatas. Penelitian kami menunjukkan bahwa misoprostol rektal berkaitan dengan penurunan relative risk sebesar 27% dalam hal insidensi menggigil dan 72% untuk insidensi menggigil yang berat sesuai dengan yang dilaporkan oleh pasien dibanding kelompok oral. Pireksia juga cenderung lebih sedikit pada kelompok rektal. Tidak adanya puncak absorbsi yang cepat mungkin berperan dalam insidensi menggigil dan pireksia yang lebih rendah pada pemberian per rektal. Temuan ini dapat menyingkap adanya kemungkinan penambahan dosis rektal samapi ke kadar yang lebih tinggi untuk menghasilkan efikasi yang lebih baik tanpa meningkatkan efek samping terapi. Dengan demikian, dosis misoprostol rektal yang lebih tinggi dapat digunakan tidak hanya untuk mencegah tetapi juga untuk terapi perdarahan postpartum.
Uji klinis lebih lanjut diperlukan untuk menilai pengaruh pemberian misoprostol rektal dalam memperbaiki penanganan rutin perdarahan postpartum.


Artikel Terkait:

Tidak ada komentar:

Poskan Komentar

Related Posts Plugin for WordPress, Blogger...